„Diagnostic delay“ und Überleben bei Alpha-1-Antitrypsin-Mangel

Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATM) ist eine unterdiagnostizierte Krankheit und die verzögerte Diagnosestellung ist ein häufiges Problem. Dass dies zu einem schlechteren Outcome führen könnte, wurde schon lange vermutet. Nun konnte bei einer Auswertung des österreichischen Registers erstmals gezeigt werden, dass eine verzögerte AATM-Diagnose mit einem kürzeren Gesamtüberleben und transplantationsfreien Überleben assoziiert ist. Die Arbeit wurde im wissenschaftlichen Journal „Respiratory Research“ publiziert.¹

Hintergrund

Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATM) ist eine genetische Erkrankung, die sich u.a. als Lungen- oder Lebererkrankung manifestieren kann.² Sie wird durch Mutationen im SERPINA1-Gen verursacht, das für den „Proteinase-Inhibitor“ (Pi) Alpha-1-Antitrypsin (AAT) kodiert.² Die meisten Fälle von schwerem AATM entstehen durch das homozygote Auftreten der Punktmutation Glu342Lys („Z-Allel“), also durch den Pi*ZZ-Genotyp, der sowohl zu Lungen- als auch zu Lebermanifestationen führen kann und typischerweise durch einen niedrigen AAT-Serumspiegel gekennzeichnet ist.^2–4 Schätzungen zufolge tragen über 100000 Personen in Europa den Pi*ZZ-Genotyp.^5,6

Eine noch wesentlich häufigere Variante ist das „S-Allel“ (Glu264Val), das in heterozygoter Kombination mit dem Z-Allel (Pi*SZ) das Risiko für Leberfibrose und – insbesondere bei Rauchern – für COPD/Emphysem erhöht.^7–9 Aktuelle Daten deuten darauf hin, dass auch Personen mit der heterozygoten Kombination von Z-Allel und dem „M-Allel“ genannten Wildtyp (Pi*MZ) ein erhöhtes Risiko für COPD und Leberzirrhose haben könnten, insbesondere in Kombination mit anderen Risikofaktoren, wobei diese Assoziation schwächer zu sein scheint als bei Pi*SZ.^10–14

AAT hat in der Lunge die Funktion, die schädliche Einwirkung von Proteinasen, insbesondere der neutrophilen Elastase, auf das Lungengewebe zu unterbinden.^2,15 Dementsprechend sind typische Lungenmanifestationen des AATM Emphysem und COPD, ausgelöst durch die von der ungehemmten Proteinase-Aktivität verursachte chronische Entzündung.^2,15 Die unzureichende Menge von (funktionsfähigem) AAT wird durch Nikotinabusus noch weiter vermindert.¹⁶ Daher entwickeln viele Pi*ZZ-Patient*innen, die rauchen, ein Emphysem bzw. eine COPD in ungewöhnlich jungem Alter und das Risiko für diese Erkrankungen ist bei Raucher*innen mit Pi*SZ oder Pi*MZ signifikant erhöht gegenüber der Normalbevölkerung.^8,9,12

Bereits in der Vergangenheit konnte gezeigt werden, dass die Diagnose AATM in vielen Fällen sehr verzögert gestellt wird, oft viele Jahre nach dem Symptombeginn.^17,18 Auch wenn bereits diskutiert wurde, dass eine frühzeitige AATM-Diagnose hilfreich sein könnte, da sie zeitnahe Tabakentwöhnung, Screening der Familienangehörigen und die Einleitung einer AAT-Augmentationstherapie ermöglicht¹⁹, gab es bisher kaum direkte Belege der Schädlichkeit einer verzögerten AATM-Diagnose.

In einer Publikation aus dem Jahr 2019 konnte gezeigt werden, dass eine verzögerteAATM-Diagnose mit einem schlechteren klinischen Status und mit einem fortgeschrittenen Stadium der Lungenerkrankung assoziiert war.²⁰ Bisher war jedoch – soweit uns bekannt – keine Studie über den Einfluss einer verzögerten AATM-Diagnosestellung auf das Überleben veröffentlicht worden.

Zielsetzung & Methoden

Ziel unserer Auswertung des nationalen„Austrian Alpha-1 Lung“(AAL)-Registers war es, den Einfluss einer verzögerten AATM-Diagnosestellung auf Gesamtüberleben, transplantationsfreies Überleben und klinische Charakteristika zu untersuchen.

Das AAL-Register ist das nationale österreichische Register zu AATM, zu dem neun spezialisierte Zentren (in alphabetischer Reihenfolge: Klinik Ottakring, Wien, Klinikum Klagenfurt am Wörthersee, Klinikum Wels-Grieskirchen, Landeskrankenhaus Hohenems, Landeskrankenhaus Natters,LKH Graz IIEnzenbach,LKH Graz II West, Medizinische Universität Innsbruck, Paracelsus Medizinische Universität, Salzburg) beigetragen haben. Alle erwachsenen AATM-Patient*innen, die eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen, können in das Register eingeschlossen werden.

„Diagnostic delay“ (übersetzt etwa „Verzögerung in der Diagnosestellung“) wurde definiert als die Zeitspanne vom ersten Auftreten respiratorischer Symptome bis zur AATM-Diagnose. Die Daten wurden mittels deskriptiver Statistik, Chi-Quadrat-Test und uni- und multivariabler Überlebensanalysen (Kaplan-Meier-Kurven, Log-Rank-Test, Cox-Regression) ausgewertet. Um die relevante Population zu untersuchen, wurden alle Analysen auf symptomatische AATM-Patient*innen bezogen, bei denen Daten zu Überleben und „diagnostic delay“im Register verfügbar waren. Im Detail ist die Methodik in der Publikation beschrieben.¹

Abb. 1: Verteilung des „diagnostic delay“ (modifiziert nach Meischl T et al. 2023)¹

Abb. 2: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens („overall survival“), stratifiziert nach „diagnostic delay“ ≤/>2 Jahre (modifiziert nach Meischl T et al. 2023)¹

Abb. 3: Kaplan-Meier-Kurve des transplantationsfreien Überlebens („transplant-free survival“), stratifiziert nach „diagnostic delay“ ≤/>2 Jahre (modifiziert nach Meischl T et al. 2023)¹

Ergebnisse

Der häufigste Genotyp in der ausgewerteten Kohorte war Pi*ZZ (82,1%). Bei Diagnose hatten 90,2% einen verminderten AAT-Spiegel (<0,6g/L). 28,2% der Patient*innen haben nie geraucht, 68,0% waren ehemalige Raucher*innen und 3,8% waren aktive Raucher*innen. Eine Lungenerkrankung war bei 98,5% diagnostiziert worden, in den meisten Fällen Emphysem (63,8%) und/oder COPD (44,0%). Der mediane „diagnostic delay“ lag bei 5,3 Jahren (Interquartilsabstand 2,2–11,5 Jahre). In der multivariablen Analyse war ein längerer „diagnostic delay“mit signifikant kürzerem Gesamtüberleben (Hazard-Ratio [HR]: 1,61; 95%-Konfidenzintervall: 1,09–2,38; p=0,016) und transplantationsfreiem Überleben (HR: 1,43; 95%-Konfidenzintervall: 1,08–1,89; p=0,011) assoziiert, unabhängig von Alter, Rauchverhalten, Body-Mass-Index (BMI), Lungenfunktion (FEV₁) und Langzeit-Sauerstoffgabe (LTOT). Außerdem waren BMI, Alter und aktiver Nikotinabusus mit kürzerem Gesamtüberleben sowie BMI, aktiver Nikotinabusus und verminderte Lungenfunktion mit kürzerem transplantationsfreiem Überleben assoziiert. Weitere Ergebnisse sind in der Publikation angeführt.¹

Diskussion & Conclusio

Bereits 2003 wurde in einem gemeinsamen Statement der American Thoracic Society (ATS) und der European Respiratory Society (ERS) empfohlen, alle Patient*innen mit Lungenemphysem, COPD, Asthma bronchiale mit inkomplett reversibler Obstruktion und unklarer Lebererkrankung sowie Verwandte von AATM-Patient*innen auf AATM zu testen²¹, ebenso wie in den Clinical Practice Guidelines der Alpha-1 Foundation²² und in den Empfehlungen der ERS aus dem Jahr 2017²³. Diese Empfehlungen scheinen jedoch nicht vollständig eingehalten zu werden, denn in einer britischen Kohorte von COPD-Patient*innen wurden nur 2% getestet, obwohl die AATM-Prävalenz unter den Getesteten 24% betrug.²⁴ In einer anderen Studie wiesen 9% einer COPD-/Emphysem-Kohorte den Pi*ZZ-Genotyp auf.²⁵ Insgesamt dürfte AATM eine unterdiagnostizierte Erkrankung sein und Screening-Programme auf Bevölkerungsebene würden Schätzungen zufolge eine*n asymptomatische*n Träger*in pro 3500 gescreenten Personen finden.^5,6,26,27

Gründe dafür dürften unter anderem das mangelnde Wissen der Ärzt*innen über AATM und die Guidelines sowie die fehlende klinische Unterscheidbarkeit von „normaler“ COPD sein.^26–28

Diese Hürden müssen überwunden werden: Zum einen ist aktiver Nikotinabusus – in unserer und in vielen anderen Studien – ein wichtiger Risikofaktor für ungünstiges Outcome bei AATM, und eine zeitgerechte Diagnose macht frühzeitige Tabakentwöhnung möglich, was die Entwicklung von Lungenerkrankungen verhindern oder zumindest verlangsamen kann.^19,29 Eine schwedische Studie konnte zeigen, dass Personen mit Pi*ZZ-Genotyp eine geringere Lebenserwartung als die Normalbevölkerung hatten, die Pi*ZZ-Nichtraucher*innen jedoch eine fast idente Lebenserwartung wie die Normalbevölkerung aufwiesen; somit dürfte baldige Tabakentwöhnung eine der wichtigsten Maßnahmen nach AATM-Diagnosestellung sein.³⁰ Zum anderen können Patient*innen, bei denen AATM frühzeitig diagnostiziert wird, von der (früheren) Einleitung einer AAT-Augmentationstherapie profitieren.³¹ Darüber hinaus können nach rascher AATM-Diagnose die Verwandten frühzeitig getestet werden, was bei diesen wiederum die Chance bietet, von einer frühzeitigen Lifestyle-Modifikation zu profitieren.²⁷

Da ungezielte Screening-Verfahren wie z.B. Neugeborenen-Screening hohe Kosten bei geringer Rate identifizierter AATM-Träger*innen verursachen würden, werden vor allem gezielte Teststrategien bei Patient*innen mit Lungenerkrankungen diskutiert.^19,24,27 Vorschläge, um die Detektionsrate bei AATM zu erhöhen, beinhalten unter anderem die flächendeckende Sequenzierung des SERPINA1-Gens bei COPD-Patient*innen, die Auswertung elektronischer Krankenakten mittels Big-Data-Analysen zur Identifizierung potenzieller AATM-Träger*innen und die Testung auf AATM direkt im Rahmen von Lungenfunktions-Untersuchungen.^27,32,33

Zusammenfassend war in unserer Kohorte eine verzögerte AATM-Diagnosestellung mit kürzerem Gesamtüberleben und transplantationsfreiem Überleben assoziiert, unabhängig von Alter, Rauchverhalten, BMI, Lungenfunktion (FEV₁) und der Notwendigkeit einer Langzeit-Sauerstoffgabe (LTOT).¹ Daher sollten die Anstrengungen intensiviert werden, eine frühzeitige Diagnosestellung sicherzustellen. Insbesondere sollten – in Übereinstimmung mit den relevanten Guidelines – alle Patient*innen mit COPD, Emphysem und untypischem Asthma bronchiale sowie Verwandte von AATM-Patient*innen auf AATM getestet werden.