Sequenz als Schlüssel zu guten Langzeitergebnissen

Patient:innen mit Östrogenrezeptor-positivem/HER2-negativem metastasiertem Mammakarzinom, die nach Erstlinienbehandlung eine Progression erleiden, profitieren von Zweitlinienregimes auf Basis endokrin wirksamer Substanzen, sofern die endokrine Sensitivität erhalten ist. Elacestrant (Orserdu^®) bietet hierbei als erster und bisher einziger zugelassener oraler selektiver Östrogenrezeptor-Degrader eine hochwirksame und gut verträgliche orale Therapieoption.

Eine endokrine Therapie (ET) in Kombination mit CDK4/6-Inhibitoren ist im Management des metastasierten Östrogenrezeptor-positiven/HER2-negativen Mammakarzinoms als Erstlinienstrategie etabliert.¹ Prof. Dr. Sherko Kümmel, PhD, Interdisziplinäres Brustkrebszentrum der Kliniken Essen-Mitte, Essen, diskutierte im Rahmen des ESMO Breast Cancer 2025 die Optionen ab der zweiten Behandlungslinie. „Bei Eintreten der Progression sollte eine Testung auf eine Reihe genomischer Alterationen erfolgen.“¹ Als zweiter entscheidender Faktor gilt die endokrine Sensitivität. Ist sie erhalten, empfiehlt sich eine möglichst lange Fortführung der ET-basierten Strategie mit oder ohne zielgerichtete Therapie. Dagegen kommen bei Patient:innen mit primärer endokriner Resistenz oder viszeraler Krise Chemotherapie oder Antikörper-Wirkstoff-Konjugate infrage.

ET-basierte Behandlungsmöglichkeiten

Nach einer Erstlinientherapie mit einem CDK4/6-Inhibitor in Kombination mit einem Aromataseinhibitor sind heute in Abhängigkeit von der Tumorbiologie zahlreiche zielgerichtete Optionen verfügbar. Wenn Driver-Alterationen fehlen, stehen eine Fulvestrant-Monotherapie oder Everolimus plus ET oder ein Switch der ET ± CDK4/6-Inhibition zur Diskussion.

Bei Tumoren mit PIK3CA-Mutationen empfehlen die Guidelines Alpelisib/Fulvestrant, bei PIK3CA/AKT/PTEN-Alterationen Capivasertib/Fulvestrant.¹ Während Aberrationen des PI3K/AKT/mTOR-Pathway eine intrinsische endokrine Resistenz auslösen können, geht eine erworbene Resistenz hauptsächlich auf die Entwicklung von ESR1-Mutationen unter ET zurück.^2,3 Für Capivasertib/Fulvestrant liegen derzeit aus der CAPItello-291-Studie keine Daten für Patient:innen mit ESR1-Mutationen vor.⁴

EMERALD: Outcomes nach langer Erstlinien-Response

Hat die Testung eine isolierte ESR1-Mutation erbracht, legen die ESMO-Richtlinien als einzige Option den oral verabreichten selektiven Östrogenrezeptor-Degrader (SERD) Elacestrant nahe.¹ In der Phase-III-Studie EMERALD wurde Elacestrant nach Progression unter oder nach ein bis zwei ET-Linien plus CDK4/6-Inhibition im metastasierten Setting geprüft.⁵ Der SERD bewirkte verglichen mit einer Therapie nach Wahl (Fulvestrant, Anastrozol, Letrozol, Exemestan) bei Patient:innen mit ESR1-Mutation ein medianes PFS von 3,8 Monaten vs. 1,9 Monate (primärer Endpunkt; HR: 0,55 [95% CI 0,39–0,77]; p<0,0005).

Kümmel nahm Bezug auf eine explorative Post-hoc-Analyse der EMERALD-Studie, in der Personen analysiert wurden, deren Erstlinientherapie mit ET plus CDK4/6-Inhibition mindestens zwölf Monate aufrechterhalten werden konnte (n=159).⁶ „In dieser ET-sensitiven Gruppe betrug das mediane PFS unter Elacestrant 8,6 Monate“, so Kümmel. Verglichen mit der Kontrolltherapie (1,9 Monate) resultierte eine relative Reduktion von Krankheitsprogression oder Tod um 59% (HR: 0,41; Abb.). Eine längere Exposition gegenüber CDK4/6-Inhibitoren ist bei ESR1-mutierten Tumoren mit endokriner Sensitivität gegenüber Elacestrant assoziiert.^6,7

Abb.: Post-hoc-Analyse: PFS unter Elacestrant vs. SOC nach mindestens zwölfmonatigem Ansprechen auf die Erstlinientherapie aus ET+CDK4/6-Inhibition (modifiziert nach Bardia A et al.)^6,19,**

Bemerkenswerte Ergebnisse erbrachte eine Post-hoc-Analyse, der zufolge die Effektivität von Elacestrant nicht von der „variant allele frequency“ (VAF) abhing. Dies zeigte sich eindrucksvoll im Kollektiv mit ESR1/PIK3CA-Komutationen nach vorheriger ET + CDK4/6-Inhibition ≥12 Monate (n=62): Hier verlängerte Elacestrant das mediane PFS (5,5 vs. 1,9 Monate; HR: 0,42), obwohl 89% der ESR1-Mutationen eine geringere VAF als die PIK3CA-Mutationen aufwiesen.⁷ Kümmel: „Wenn der Tumor eine ESR1-Mutation aufweist, funktioniert die Therapie unabhängig von der VAF.“

Verlängerung des PFS in der gelebten Praxis

In den USA gesammelte Real-World-Daten untermauern die Effektivität von Elacestrant unter klinischen Routinebedingungen.⁸ Bei 166 Patient:innen nach einer oder zwei ET-Linien fand sich ein medianes rwPFS^* von acht Monaten in der Zweit- und Drittlinie. Dies ähnelt dem Ergebnis in der EMERALD-Subgruppe mit einem besonders langen Ansprechen auf die Erstlinien-ET, auch wenn retrospektive Beobachtungsanalysen nicht für direkte Vergleiche mit klinischen Studien gedacht sind.⁶ Zudem verlief die PFS-Kurve gleichmäßiger als die PFS-Kurven in EMERALD, die zu Beginn einen steilen Abfall gezeigt hatten.^5,6 Laut Kümmel lässt sich dies auf die verbesserte Selektion mit einem Fokus auf der endokrin sensitiven Population zurückführen. „Man hat gelernt, welche Patient:innen besonders profitieren.“

Ein weiterer Vorteil der Behandlung mit Elacestrant ergibt sich aus der guten Verträglichkeit. In der EMERALD-Studie wurden keine Grad-4-Nebenwirkungen verzeichnet, und es fielen keine hämatologischen Signale auf.⁶ Am häufigsten kam es im Prüfarm zu Schmerzen des Bewegungsapparats (41%, Gruppierung von ähnlichen Begriffen) und Übelkeit (35%). Mit 3,4% war die Rate an Therapiebeendigungen aufgrund von Nebenwirkungen niedrig.

Survey bestätigt Präferenz für orale Therapie

Orale Einnahme und geringe Toxizität kommen den Bedürfnissen der Patient:innen mit metastasiertem Mammakarzinom entgegen. In einer 2024 in Deutschland, Italien und dem UK durchgeführten Umfrage gaben 90% von 191 Befragten an, eine orale Verabreichung ihrer Krebstherapie zu präferieren.⁹ 64% sprachen sich dafür aus, Chemotherapien möglichst lang hinauszuzögern.

ESR1-Mutations-Testung aus dem Blut

„Die kumulative Inzidenz von ESR1-Mutationen steigt im Verlauf der Erstlinientherapie an und erreicht nach etwa zwei Jahren ein Plateau“, erläuterte Prof. Dr. Michail Ignatiadis, Institut Jules Bordet, Hôpital Universitaire de Bruxelles, Brüssel.¹⁰ Typischerweise zeigen ESR1-Mutationen eine subklonale Entwicklung und weisen eine unregelmäßige Verteilung innerhalb des Tumors und verschiedener Tumorherde auf, wodurch Gewebsbiopsien mit einer niedrigeren Trefferquote einhergehen als die blutbasierte Erfassung aus zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA).¹¹ Gemessen an der ctDNA beträgt die Mutationsprävalenz bis zu 40% (bei einer Tumorfraktion ≥1 bis zu 60%) in der zweiten und dritten Linie; dagegen liegt die ESR1-Prävalenz gemessen im Gewebe bei rund 30%.¹¹ „Die Diagnostik soll daher vorzugsweise mittels Liquid Biopsy erfolgen“, betonte Ignatiadis.^12–14

Testungen im Hinblick auf ESR1-Mutationen werden nach jedem Progressionsereignis unter ET empfohlen, da die Wahrscheinlichkeit einer Detektion mit der Zeit ansteigt.^12,15–17 Da sich die Mutation in erster Linie im metastasierten Setting entwickelt, soll kein primär archiviertes Gewebe verwendet werden, sondern die Testung soll generell anhand einer aktuellen Probe erfolgen.¹⁴ Eine Detektion ist mittels Next-Generation-Sequencing oder digitaler PCR möglich.

* Zeit ab dem Indexdatum bis zum frühesten Ergebnis (Beginn der nächsten Therapielinie bei mBC bis zum Fortschreiten der Krankheit oder Tod), bewertet anhand der Time-to-Event- und Kaplan-Meier-Methode

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Fachkurzinformation siehe unten | 2025-08 - MAT-AT-ELA-00143