Therapieoptimierung in den späteren Linien

Im Management metastasierter Karzinome des Kolons, Magens und Pankreas spieltdie Behandlungssequenz eine entscheidende Rolle. Trifluridin/Tipiracil (Lonsurf®) hat beim Kolon- und Magenkarzinom Bedeutung als Standardoption in der Drittlinie.¹ Patienten mit Pankreaskarzinom können in der Zweitlinie von pegyliertem liposomalem Irinotecan (Onivyde®) plus 5-FU/LV profitieren.² Starke Evidenz liefert die Basis für entsprechende Empfehlungen.^3–5

Auf der Basis einer Vielzahl an Faktoren ergibt sich das Management des Patienten nach der Diagnosestellung eines metastasierten kolorektalen Karzinoms (mCRC).⁴ Primär wird das Behandlungsziel definiert (Zytoreduktion vs. Krankheitskontrolle), molekulare Charakteristika und die Patientenfitness liefern weitere Anhaltspunkte für die Therapiewahl. Es muss eine Entscheidung hinsichtlich des Umfangs des zytotoxischen Schemas (Doublette vs. Triplette ± VEGF- oder EGFR-Inhibition) getroffen werden. „Alle diese Aspekte sind in den ESMO-Guidelines aus 2016 abgebildet“, berichtete Prof. Dr. Eric Van Cutsem, Universität Leuven.⁴ Der Experte betonte die Bedeutung des strategischen Denkens im Rahmen des gesamten Behandlungskontinuums, da sich die initiale Therapiewahl auf den weiteren Verlauf auswirkt.

Frühe Benefits bei mCRC

Angesichts des anwachsenden Armamentariums nimmt einerseits die Komplexität der Algorithmen zu, andererseits kann das Tumorgeschehen dadurch von verschiedenen Seiten beeinflusst werden. Chemotherapien und zielgerichtete Substanzen führen zum Absterben der Krebszellen sowie zur verstärkten Bildung/Freisetzung von Neoantigenen, während Checkpoint-Inhibitoren den Zugang des Immunsystems zum Tumor und zu den Neoantigenen verbessern.⁶ Bekanntermaßen entfalten Immuntherapien speziell bei Patienten mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) Wirksamkeit. Van Cutsem präsentierte die Phase-III-Studie KEYNOTE-177, die Pembrolizumab als Erstlinienoption in diesem Setting etablierte.⁷ Der PD-1-Inhibitor führte im Vergleich zur Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab bzw. Cetuximab zu einer Reduktion des Progressionsrisikos um 40%.

„Bei Patienten, die unter Pembrolizumab eine rasche Progression zeigen, müssen neue Strategien erkundet werden“, so Van Cutsem. Eine Outcome-Optimierung ist auf der Basis von Kombinationen erreichbar. Die nicht randomisierte CheckMate-142-Studie belegte sehr gute klinische Ergebnisse unter Nivolumab plus Ipilimumab in der Erstlinie.⁸ „Das könnte in Zukunft eine Strategie für diese Patienten sein.“

Van Cutsem nahm weiters Bezug auf das Studienprogramm mit Trifluridin/Tipiracil (FTD/TPI; Lonsurf®), das auch neue Strategien verfolgt. „Das Ansetzen an verschiedenen Pathways bewirkt eine Maximierung des Tumor-Killings.“

Prozedere nach der Zweitlinie

Durch die Optimierung von Patientenselektion und Therapiesequenz lässt sich das Behandlungskontinuum ausdehnen, wie Prof. Dr. Julien Taieb, Université de Paris, Frankreich, betonte. Im gesamten Verlauf spielt die Balance zwischen Überlebenssteigerung und Erhaltung der Lebensqualität eine essenzielle Rolle. „Ab der Drittlinie steigen die Anforderungen im Hinblick auf die Verträglichkeit der Therapie“, unterstrich Taieb. Für die Behandlungswahl relevante patienten-, therapie- und krankheitsspezifische Faktoren variieren generell zwischen frühen und späten Linien. Nach der Zweitlinie fallen unter anderem Performance-Status (PS), Behandlungsziel sowie der Effekt der Therapie auf die Lebensqualität ins Gewicht.⁴ Vonseiten des Tumors gilt es die Aggressivität der Erkrankung, Symptome und Tumorlast zu beachten.

Als ersten Faktor im Entscheidungsbaum ab der Drittlinie nannte der Experte den RAS-Status (Abb. 1).⁴ Bei noch nicht vorbehandelten RAS-Wildtyp-Patienten gelangt eine Anti-EGFR-Therapie zur Anwendung. Wurde diese bereits zuvor verabreicht oder besteht eine RAS-Mutation, ist die Zuordnung des Patienten zu einer molekular definierten Subgruppe (z.B. MSI-H, BRAF-, HER2- oder NTRK-Mutation) von Interesse, da spezifische Therapien in Studien getestet werden oder in bestimmten Ländern zur Verfügung stehen.

Klinische und molekulare Determinanten

In der Drittlinie gelten FTD/TPI und Regorafenib als Standardoptionen.⁴ FTD/TPI bewirkte in der RECOURSE-Studie gegenüber Placebo in den meisten präspezifizierten Subgruppen einen substanziellen Überlebensvorteil.⁹ Eine Post-hoc-Analyse je nach prognostischem Status demonstriert, dass Patienten mit sehr günstigen Charakteristika (≥18 Monate seit Diagnosestellung, <3 Metastasenlokalisationen, keine Lebermetastasen) in Bezug auf progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) am deutlichsten von FTD/TPI profitierten (Tab. 1).^{9, 10} Wie die in Europa durchgeführte Phase-IIIb-Studie PRECONNECT vor Augen führt, ist bei einer geringeren Zahl an vorangegangenen Therapielinien und Fehlen einer Regorafenib-Vorbehandlung mit einem längeren PFS unter FTD/TPI zu rechnen.^{11, 12} Den negativen Effekt von Vortherapien auf die Outcomes belegen auch andere Studien wie BEACON, die Encorafenib plus Binimetinib und Cetuximab beim BRAF^V600E-mutierten mCRC mit Encorafenib plus Cetuximab verglich.¹³

Neben den etablierten Standardtherapien nimmt auch beim mCRC die personalisierte Medizin zukünftig eine wichtige Rolle ein. Eine HER2-Inhibition muss beim mCRC stets als duale Blockade angelegt werden, da die Monotherapie keine ausreichende Effektivität entfaltet. Benefits konnten unter Trastuzumab plus Lapatinib in HERACLES¹⁴ sowie unter Trastuzumab plus Pertuzumab in MyPathway¹⁵ beobachtet werden. Genfusionen (z.B. NTRK1-3, ALK, ROS1, RET, FGFR2-3) bilden mögliche Targets, wenngleich sie insgesamt nur selten auftreten. Bei Patienten, die gegenüber der Standardtherapie refraktär sind, lässt sich das OS durch lokoregionäre Therapien verbessern. Dazu zählen Irinotecan-beladene „drug-eluting beads“¹⁶ oder intraarteriell verabreichtes FOLFIRINOX¹⁷ plus systemisches Cetuximab in ausgewählten Fällen mit RAS-Wildtyp-Tumoren. Taieb: „Das sind Optionen, an die wir ebenfalls denken sollten.“

Standards beim Magenkarzinom

In der Krebsinzidenz-Statistik nimmt das Magenkarzinom weltweit den fünften Platz ein; bei Männern handelt es sich um das vierthäufigste Malignom, bei Frauen um das siebthäufigste.¹⁸ „Im Jahr 2018 wurden mehr als eine Million neuer Fälle verzeichnet“, berichtete Prof. Dr. Florian Lordick, Universitätsklinikum Leipzig. Bei den krebsbedingten Todesursachen rangiert das Magenkarzinom an der dritten Stelle.¹⁸ Viele Patienten müssen aufgrund des häufig fortgeschrittenen Stadiums eine systemische Therapie in Anspruch nehmen.

Die Erstlinien-Standardtherapie im Stadium IV besteht aus einer Platin-Fluoropyrimidin-Doublette mit oder ohne Trastuzumab je nach HER2-Mutationsstatus.⁵ In der Zweitlinie gilt die gemeinsame Gabe von Paclitaxel und Ramucirumab bei einem PS von 0 oder 1 und der Notwendigkeit einer Remission als Standard. „In Einzelfällen kann an eine Ramucirumab-, Irinotecan- oder Taxan-Monotherapie gedacht werden, wobei Irinotecan in dieser Indikation in der EU nicht zugelassen ist“, so Lordick.

Wachsende Evidenz belegt die Wirksamkeit der Drittlinientherapie beim metastasierten Magenkarzinom. Nivolumab und Pembrolizumab erwiesen sich in ATTRACTION-02¹⁹ bzw. KEYNOTE-059²⁰ als wirksame Optionen, sind allerdings in dieser Indikation in der EU nicht zugelassen, ebenso wie Irinotecan. Die mit Avelumab in Javelin 300 erhobenen Resultate fielen enttäuschend aus.²¹ Eine OS-Verlängerung bedingte dagegen Trastuzumab Deruxtecan in der Phase-II-Studie DESTINY-Gastric01 bei HER2-Positivität, auch hier besteht jedoch noch keine EU-Zulassung.²² Laut eUpdate aus 2019 empfehlen die ESMO-Guidelines eine Drittlinien-Chemotherapie mit FTD/TPI bei Patienten mit einem PS von 0 oder 1.²³ „Dieses Statement wurde mit dem höchsten Evidenz- und Empfehlungsgrad ausgesprochen“, erklärte Lordick.

TAGS: FTD/TPI vs. Placebo

Als einzige positive globale Phase-III-Studie im Drittlinien-Setting des metastasierten Magenkarzinoms demonstrierte die randomisierte, doppelblinde TAGS-Studie eine signifikante OS-Verlängerung durch FTD/TPI im Vergleich zu Placebo jeweils mit „best supportive care“ (5,7 vs. 3,6 Monate (HR: 0,69; p=0,0003).²⁴ 507 Patienten nach mindestens zwei vorangegangenen Therapielinien nahmen an der Untersuchung teil. Nach zwölf Monaten lebten 21% vs. 13%. Dementsprechend resultierte auch ein signifikanter PFS-Benefit (2,0 vs. 1,8 Monate; HR: 0,57; p<0,0001) mit einer 43%igen Reduktion des Progressionsrisikos unter FTD/TPI. In 15% vs. 6% bestand nach sechs Monaten Progressionsfreiheit.

„Da FTD/TPI oral angewendet wird, ist es wichtig, zu betonen, dass der OS-Benefit auch nach Gastrektomie erhalten blieb“, erläuterte Lordick. In dieser Gruppe lag das mediane OS bei 6,0 Monaten vs. 3, 4 (HR: 0,57) und die 12-Monats-Überlebensraten bei 20% vs. 9% (Abb. 2).²⁵ Das mediane PFS belief sich auf 2,2 vs. 1,8 Monate (HR: 0,48), nach sechs Monaten waren 13% vs. 3% der Patienten progressionsfrei. Die Benefits der Therapie schlugen in allen präspezifizierten Subgruppen zu Buche. Laut multivariater Analyse waren PS, Alter, Anzahl der Vortherapien, Anzahl der Metastasenlokalisationen und HER2-Status für eine OS-Verlängerung prognostisch. Lordick: „Auch nach Anpassung um diese Faktoren blieb der Effekt der FTD/TPI-Therapie mit einer Hazard-Ratio von 0,69 bestehen.“

Ungeachtet dessen, dass es sich bei FTD/TPI um eine systemische Chemotherapie handelt, unterschieden sich die beiden Studienarme in Bezug auf den globalen Gesundheitszustand nicht.²⁶ In keiner der beiden Gruppen fand eine klinisch relevante Änderung im Studienverlauf statt. Den Lebensqualitätsanalysen zufolge reduzierte die Therapie mit FTD/TPI das Risiko für eine Abnahme der Lebensqualität laut QLQ-C30 Global Health Status; im Prüfarm war die mediane Zeit bis zur Verschlechterung um 28 Tage länger als im Kontrollarm. Weiters wurde eine signifikante Reduktion des Risikos für eine Schmerzzunahme laut QS22 festgestellt.²⁶

Erkenntnisse aus einer Beobachtungsstudie

Prof. Dr. Hanneke von Laarhoven, Amsterdam University Medical Center, Niederlande, präsentierte Real-World-Daten, die im Rahmen einer noch nicht publizierten, prospektiven Beobachtungsstudie bei ca. 2500 holländischen Patienten mit synchron metastasiertem Magenkarzinom gesammelt wurden.²⁷ Da die Dokumentation zwischen 2010 und 2017 erfolgte, enthält die Analyse keine Angaben zur Anwendung von FTD/TPI.

Wie sich zeigte, erfolgte in fast 75% ausschließlich eine Erstlinientherapie. Nach der Zensur der Patienten in sehr schlechtem Zustand, die rasch verstarben, sank dieser Anteil auf 60%. In der Zweitlinie kam Paclitaxel plus Ramucirumab am häufigsten zum Einsatz.²⁷ Allerdings übertraf der Benefit durch Doubletten jenen durch Monotherapien nicht; gleichzeitig geht von den Kombinationen eine gesteigerte Toxizität aus.²⁷ Diese Beobachtung bestätigt das Ergebnis einer Netzwerk-Metaanalyse randomisierter Studien, der zufolge Doubletten ab der Zweitlinie keine höhere Aktivität an den Tag legen als Monotherapien.²⁸ „Wir tendieren dazu, zu denken, dass die Ergebnisse umso günstiger ausfallen, je mehr Chemotherapie wir geben“, so van Laarhoven. „Zumindest nach der Erstlinie trifft das nicht zu.“ Dennoch ist jegliche Chemotherapie eindeutig besser als keine, wie die Analyse ebenfalls verdeutlicht. Dies gilt auch dann, wenn im Vergleichsarm „best supportive care“ zur Anwendung kommt.

Pankreaskarzinom: Entität mit limitierten Optionen

Als ein weiteres globales Gesundheitsproblem gilt das Pankreaskarzinom, das nach wie vor die höchste Mortalitätsrate aller Malignome aufweist und dessen Prognose sich auch angesichts der Fortschritte im letzten Jahrzehnt nur gering verbessert hat.^{29, 30} Basierend auf dem aktuellen Trend sind steigende Inzidenzzahlen zu erwarten.¹⁸ „Man geht davon aus, dass sich das Pankreaskarzinom zur zweithäufigsten krebsbedingten Todesursache weltweit entwickeln wird“, berichtete Prof. Dr. Teresa Macarulla, Vall d’Hebron Institute of Oncology, Barcelona, Spanien.

Verschiedene Ursachen zeichnen für die fast 100%ige Letalität der Erkrankung verantwortlich. Symptome manifestieren sich häufig erst im fortgeschrittenen Stadium, zudem erschweren die genetische Komplexität und das Tumor-Microenvironment die Entwicklung effektiver Therapien.³¹ Bei Patienten mit Pankreaskarzinom durchgeführte Studien weisen die niedrigsten Erfolgsraten aller klinisch-onkologischen Untersuchungen auf. Zuletzt fiel nur die POLO-Studie (Erhaltungstherapie mit Olaparib vs. Placebo bei BRCA1/2-Keimbahn-mutierten Tumoren) positiv aus.³²

Im Erstlinien-Setting des metastasierten Pankreaskarzinoms stehen mit nab-Paclitaxel plus Gemcitabin³³ und FOLFIRINOX³⁴ zwei Standardoptionen zur Verfügung.³ Für die Erhaltung nach der platinbasierten Erstlinientherapie kommt beim BRCA1/2-mutierten Tumor neben Olaparib einer Phase-II-Studie zufolge auch Cisplatin/Gemcitabin infrage.³⁵ „In der Zweitlinie stellt pegyliertes liposomales Irinotecan plus 5-FU/LV das einzige zugelassene Therapieregime dar,³ das auf Level-1-Evidenz aus einer Phase-III-Studie gestützt ist“, betonte Macarulla.

NAPOLI 1 & Real-World-Daten

Mit Gemcitabin vorbehandelte Patienten erzielten in der randomisierten, internationalen Phase-III-Studie NAPOLI 1 unter pegyliertem liposomalem Irinotecan (Onivyde®) plus 5-FU/LV einen OS-Benefit gegenüber 5-FU/LV (6,1 vs. 4,2 Monate; HR: 0,67).³⁶ „Vorteile manifestierten sich auch hinsichtlich des PFS, der Ansprechraten und der Abnahme der Tumormarker“, berichtete Macarulla.³⁶ Eine Überlebensverlängerung wurde unabhängig von Alter und Ethnizität verzeichnet.^{37, 38}

In den letzten Jahren generierte Real-World-Daten bestätigen die OS-Verlängerung. Eine italienische Auswertung der Daten von 296 Patienten erbrachte ähnliche Outcomes wie NAPOLI 1, ungeachtet dessen, dass es sich um vergleichsweise ältere Patienten mit schlechterem PS handelte.³⁹ Vergleichbare Ergebnisse zeigte auch eine Analyse aus Österreich (n=52), derzufolge sich Dosisreduktionen nicht nachteilig auf das Überleben auswirken.⁴⁰ Schließlich ermittelte eine koreanische Gruppe an 86 Patienten ebenfalls günstige Outcomes mit einer Krankheitskontrollrate von 54,7% und einem medianen OS von 9,4 Monaten (Tab. 2).⁴¹

Diverse Optionen kommen im Rahmen der aktuellen Therapiesequenz im metastasierten Setting infrage, wobei nur die Chemo-Doubletten-Therapiesequenz mit nab-Paclitaxel plus Gemcitabin in der Erstlinie³³ und nanoliposomalem pegyliertem Irinotecan (nal-IRI) plus 5-Fluorouracil/Leucovorin (5-FU/LV) in der Zweitlinie³⁶ mit einer 1A-Empfehlung in den Guidelines³ abgebildet ist. „Ein wachsender Anteil der Patienten weist eine ausreichende Fitness für eine aktive Therapie in der Zweit- oder sogar in der Drittlinie auf“, konstatierte die Expertin. „Bereits beim Therapiestart in der Erstlinie müssen wir an das Behandlungskontinuum und die Auswahl der Sequenz denken.“

Bericht:
Dr. Judith Moser

Quelle:
ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer 2020, Symposia der Firma Servier, 2.–3. Juli 2020

Literatur:

Entdecken Sie den speziellen Wirkmechanismus^{a, b, c} von Onivyde!

a) Fachinformation Onivyde, Stand Feb.2020
b) Drummond DC et al. Cancer Res 2006;66(6):3271-3277
c) Kalra AV et al. Cancer Res 2014;74(23):7003-7013

Fachkurzinformation: ONIVYDE

BEZEICHNUNG: ONIVYDE pegylated liposomal 4,3 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG: Eine 10 ml Konzentrat-Durchstechflasche enthält 43 mg wasserfreies Irinotecan als freie Base (als Irinotecan-Sucrosofatsalz in pegylierter liposomaler Formulierung).
1 ml Konzentrat enthält 4,3 mg wasserfreies Irinotecan als freie Base (als Irinotecan-Sucrosofatsalz in pegylierter liposomaler Form).
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 ml Konzentrat enthält 0,144 mmol (3,31 mg) Natrium.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

HILFSSTOFFE*: Vesikelbildende Lipide: Colfoscerilstearat (DSPC), Cholesterol, α {2 [1,2-Distearoyl-sn-glycero(3)phosphooxy]ethylcarbamoyl}-ω methoxypoly(oxyethylen)-2000 (MPEG 2000 DSPE)
Sonstige Bestandteile: Sucrosofat, 2 [4 (2 Hydroxyethyl)piperazin 1 yl]ethansulfonsäure (HEPES Puffer), Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke

ANWENDUNGSGEBIETE: Zur Behandlung des metastasierten Adenokarzinoms des Pankreas in Kombination mit 5 Fluorouracil (5 FU) und Leucovorin (LV) bei erwachsenen Patienten, deren Erkrankung unter einer Gemcitabin basierten Therapie fortgeschritten ist.

DOSIERUNG UND ART DER ANWENDUNG*: ONIVYDE pegylated liposomal ( Irinotecan) darf Patienten nur durch Angehörige der Gesundheitsberufe, die Erfahrung in der Anwendung von Krebstherapien haben, verschrieben und verabreicht werden.
Die empfohlene Dosis und das empfohlene Behandlungsschema von ONIVYDE pegylated liposomal sind 70 mg/m² intravenös über 90 Minuten, gefolgt von LV 400 mg/m² intravenös über 30 Minuten und danach 5 FU 2.400 mg/m² intravenös über 46 Stunden in Abständen von 2 Wochen. ONIVYDE pegylated liposomal darf nicht als einziger Wirkstoff verabreicht werden. Eine reduzierte Anfangsdosis von ONIVYDE pegylated liposomal (Irinotecan) von 50 mg/m2 sollte bei Patienten in Erwägung gezogen werden, die Träger der UGT1A1*28-Variante (UGT1A1*28-Allel-Homozygot) sind.
Eine Dosissteigerung von ONIVYDE pegylated liposomal auf 70 mg/m² sollte bei Verträglichkeit für nachfolgende Zyklen in Erwägung gezogen werden.
Dosisanpassungen werden zur Behandlung von Toxizitäten Grad 3 oder 4 empfohlen, die im Zusammenhang mit ONIVYDE pegylated liposomal stehen.

GEGENANZEIGEN: Schwere Überempfindlichkeit gegen Irinotecan oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile in der Anamnese. Stillen (siehe Abschnitt 4.6).

WARNHINWEISE*: ONIVYDE pegylated liposomal entspricht nicht anderen nicht liposomalen Irinotecan-Formulierungen. Die unterschiedlichen Formulierungen sind nicht gegeneinander austauschbar.
Myelosuppression/Neutropenie: Während der Behandlung mit ONIVYDE pegylated liposomal sollte das große Blutbild überwacht werden. Patienten sollte das Risiko einer Neutropenie und die Bedeutung von Fieber bekannt sein. Eine febrile Neutropenie (Körpertemperatur >38 °C und Neutrophilenzahl ≤1.000 Zellen/mm³) sollte dringend im Krankenhaus mit intravenösen Breitbandantibiotika behandelt werden. Bei Patienten mit schweren hämatologischen Ereignissen wird eine Dosisreduktion oder ein Behandlungsabbruch empfohlen. Bei Patienten mit schwerem Knochenmarkversagen darf ONIVYDE pegylated liposomal nicht angewendet werden.
Immunsuppressive Wirkungen und Impfstoffe: Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen bzw. attenuierten Lebendimpfstoffen bei Patienten, die aufgrund chemotherapeutischer Arzneimittel wie ONIVYDE pegylated liposomal abwehrgeschwächt sind, kann zu schwerwiegenden oder tödlichen Infektionen führen. Im Vergleich zu weißen (kaukasischen) Patienten unterliegen asiatische Patienten einem höheren Risiko für schwere und febrile Neutropenie. Personen, die für das UGT1A1*28-Allel homozygot sind (Genotyp 7/7), unterliegen einem erhöhten Risiko für Neutropenie.
Wechselwirkungen mit starken CYP3A4-Induktoren, starken CYP3A4-Inhibitoren oder mit starken UGT1A1-Inhibitoren: ONIVYDE pegylated liposomal sollte nicht zusammen mit starken CYP3A4-Induktoren (wie etwa Antikonvulsiva (Phenytoin, Phenobarbital oder Carbamazepin), Rifampicin, Rifabutin und Johanniskraut) oder mit starken Inhibitoren des Enzyms CYP3A4 (z. B. Grapefruitsaft, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Lopinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Voriconazol) oder mit starken UGT1A1-Inhibitoren angewendet werden, es sei denn, es bestehen keine therapeutischen Alternativen. Starke CYP3A4-Inhibitoren sollten mindestens 1 Woche vor Beginn der ONIVYDE pegylated liposomal-Therapie abgesetzt werden.
Diarrhoe: Bei Patienten mit früh einsetzender Diarrhoe (≤24 Stunden nach Anwendung von ONIVYDE pegylated liposomal) sollte eine prophylaktische oder therapeutische Atropin-Behandlung in Erwägung gezogen werden, wenn diese nicht kontraindiziert ist. Patienten sollten auf das Risiko einer spät einsetzenden Diarrhoe (>24 Stunden nach Anwendung) hingewiesen werden. Diese kann entkräftend und in seltenen Fällen lebensbedrohlich sein. Hält die Diarrhoe trotz Einnahme von Loperamid mehr als 24 Stunden an, werden zusätzlich orale Antibiotika empfohlen (z. B. Fluorchinolone für 7 Tage). Die Behandlung mit ONIVYDE pegylated liposomal sollte ausgesetzt werden, bis sich die Diarrhoe auf ≤Grad 1 (2 3 Stühle/Tag mehr im Vergleich zur Häufigkeit vor Behandlungsbeginn) einpendelt. ONIVYDE pegylated liposomal darf nicht an Patienten mit Darmobstruktion und chronisch entzündlicher Darmerkrankung verabreicht werden, solange die Probleme nicht abgeklungen sind.
Cholinerge Reaktion: Früh einsetzende Diarrhoe kann von cholinergen Symptomen begleitet sein, wie etwa Rhinitis, erhöhte Speichelbildung, Hitzegefühl, Diaphorese, Bradykardie, Miosis und Hyperperistaltik. Bei cholinergen Symptomen sollte Atropin angewendet werden.
Akute Infusionsreaktionen und Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion: ONIVYDE pegylated liposomal sollte im Falle schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen abgesetzt werden.
Vorherige Whipple-Operation: Erhöhtes Risiko für schwere Infektionen. Die Patienten sollten auf Zeichen einer Infektion überwacht werden.
Gefäßerkrankungen: ONIVYDE pegylated liposomal wurde mit thromboembolischen Ereignissen, wie zum Beispiel Lungenembolie, Venenthrombose und arterielle Thromboembolie assoziiert. Eine umfassende Anamnese ist erforderlich, um Patienten mit multiplen Risikofaktoren zusätzlich zu der zugrunde liegenden Neoplasie zu identifizieren. Patienten sollen über die Anzeichen und Symptome einer Thromboembolie informiert werden und angewiesen werden, sofort den behandelnden Arzt oder das medizinische Fachpersonal aufzusuchen, sobald derartige Anzeichen oder Symptome auftreten.
Lungentoxizität: Bei Patienten, die eine Behandlung mit nicht liposomalem Irinotecan erhielten, wurden tödlich verlaufene Ereignisse ähnlich einer interstitiellen Lungenerkrankung beobachtet. Patienten mit Risikofaktoren (eine vorbestehende Lungenkrankheit, die Einnahme pneumotoxischer Arzneimittel, Behandlung mit Kolonie stimulierenden Faktoren oder eine vorangegangene Strahlentherapie) sollten vor und während der Behandlung mit ONIVYDE pegylated liposomal engmaschig auf respiratorische Symptome überwacht werden. Bei Dyspnoe, Husten und Fieber, sowohl neu als auch progressiv, sollte die Behandlung mit ONIVYDE pegylated liposomal sofort unterbrochen und die diagnostische Beurteilung abgewartet werden. Bei Patienten mit bestätigter Diagnose einer interstitiellen Lungenerkrankung ist ONIVYDE pegylated liposomal abzusetzen.
Leberfunktionsstörung: Patienten mit Hyperbilirubinämie hatten höhere Konzentrationen von SN 38 gesamt und daher ist das Risiko für Neutropenie erhöht. Regelmäßige Kontrollen des großen Blutbildes sollten bei Patienten mit einem Gesamtbilirubin von 1,0 2,0 mg/dl durchgeführt werden. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung (Bilirubin >2 Fache des oberen Limits des Normalwertes [ULN]; Transaminasen >5 Fache des ULN) ist Vorsicht geboten.
Nierenfunktionsstörung: Nicht untersucht.
Untergewichtige Patienten (BMI <18,5 kg/m²): Vorsicht ist geboten.

WECHSELWIRKUNGEN*: Vorsichtsmaßnahmen: Die gleichzeitige Anwendung von ONIVYDE pegylated liposomal und CYP3A4-Induktoren kann die systemische Exposition von ONIVYDE pegylated liposomal senken. Die gleichzeitige Gabe von ONIVYDE pegylated liposomal mit Inhibitoren von CYP3A4 und Inhibitoren von UGT1A1 (z. B. Atazanavir, Gemfibrozil, Indinavir) kann die systemische Exposition von ONIVYDE pegylated liposomal erhöhen.

FERTILITÄT*

SCHWANGERSCHAFT: Nicht empfohlen.

STILLZEIT*: Kontraindiziert.

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen: Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und 1 Monat nach der Behandlung mit ONIVYDE pegylated liposomal eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Männer sollten während und 4 Monate nach der Behandlung mit ONIVYDE pegylated liposomal Kondome benutzen.

AUSWIRKUNGEN AUF DIE VERKEHRSTÜCHTIGKEIT UND DIE FÄHIGKEIT ZUM BEDIENEN VON MASCHINEN*: Vorsicht während der Behandlung.

NEBENWIRKUNGEN*: Sehr häufig: Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Dehydratation, Appetitmangel, Schwindelgefühl, Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerz, Stomatitis, Alopezie, Fieber, peripheres Ödem, Schleimhautentzündung, Ermüdung, Asthenie, Gewichtsabnahme.
Häufig: Septischer Schock, Sepsis, Pneumonie, febrile Neutropenie, Gastroenteritis, orale Candidose, Lymphopenie, Hypoglykämie, Hyponatriämie, Hypophosphatämie, Schlaflosigkeit, Cholinerges Syndrom, Geschmacksstörung, Hypotonie, Lungenembolie, Embolie, tiefe Beinvenenthrombose, Dyspnoe, Dysphonie, Kolitis, Hämorrhoiden, Hypoalbuminämie, akutes Nierenversagen, Reaktion im Zusammenhang mit der Infusion, Ödem, erhöhtes Bilirubin, erhöhte Alaninaminotransferase (ALT), erhöhte Aspartataminotransferase (AST), International normalized ratio (INR) erhöht.
Gelegentlich: Biliärsepsis, Überempfindlichkeit, Thrombose, Hypoxie, Ösophagitis, Proktitis, Makulo papulöser Ausschlag, Nagelverfärbung.

ÜBERDOSIERUNG*

EIGENSCHAFTEN*: Der Wirkstoff von ONIVYDE pegylated liposomal ist Irinotecan (Topoisomerase I-Inhibitor), das in einem Liposom oder Vehikel mit Lipiddoppelschicht verkapselt ist. Irinotecan ist ein Camptothecin-Derivat. Camptothecine sind spezifische Inhibitoren des Enzyms DNA-Topoisomerase I. Irinotecan und sein aktiver Metabolit SN 38 binden reversibel an den Topoisomerase I-DNA-Komplex und induzieren Einzelstrang-DNA-Brüche, die die Replikationsgabel der DNA blockieren und für die Cytotoxizität verantwortlich sind. Irinotecan wird durch Carboxylesterase zu SN 38 metabolisiert. SN 38 hemmt ca. tausendmal stärker als Irinotecan eine aus menschlichen und Nagetier-Tumorzelllinien gereinigte Topoisomerase I.

PACKUNGSGRÖßEN*: Jede Packung enthält eine Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat.

WIRKSTOFFGRUPPE*: Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel, ATC Code: L01XX19

NAME ODER FIRMA UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS: LES LABORATOIRES SERVIER, 50 rue Carnot, 92284 Suresnes cedex Frankreich. www.servier.com

Örtlicher Vertreter Österreich: Servier Austria GmbH, Tel: +43 (1) 524 39 99

EU-Zulassungsnummer: EU/1/16/1130/001

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT: Rezept- und apothekenpflichtig.

* Weitere Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln oder sonstige Wechselwirkungen, Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen sowie Gewöhnungseffekte sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. Stand Februar 2020

Fachkurzinformation: LONSURF

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

BEZEICHNUNG: Lonsurf 15 mg/6,14 mg Filmtabletten; Lonsurf 20 mg/8,19 mg Filmtabletten

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG:
Lonsurf 15 mg/6,14 mg Filmtabletten: Jede Filmtablette enthält 15 mg Trifluridin und 6,14 mg Tipiracil (als Hydrochlorid). Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 90,735 mg Lactose-Monohydrat.
Lonsurf 20 mg/8,19 mg Filmtabletten: Jede Filmtablette enthält 20 mg Trifluridin und 8,19 mg Tipiracil (als Hydrochlorid). Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 120,980 mg Lactose-Monohydrat.

HILFSSTOFFE:
Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, vorverkleisterte Stärke (Mais), Stearinsäure; Filmüberzug: Lonsurf 15 mg/6,14 mg Filmtabletten: Hypromellose, Macrogol (8000), Titandioxid (E171), Magnesiumstearat; Lonsurf 20 mg/8,19 mg Filmtabletten: Hypromellose, Macrogol (8000), Titandioxid (E171), Eisen(III)- oxid (E172), Magnesiumstearat; Drucktinte: Schellack, Eisen(III)-oxid (E172), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172), Titandioxid (E171), Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132), Carnaubawachs, Talkum

ANWENDUNGSGEBIETE:
Kolorektales Karzinom
Lonsurf wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (KRK), die bereits mit verfügbaren Therapien behandelt wurden oder die für diese nicht geeignet sind. Diese Therapien beinhalten Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierte Chemotherapien, Anti-VEGF- und Anti-EGFR-Substanzen.
Magenkarzinom
Lonsurf wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom einschließlich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs, die bereits mit mindestens zwei systemischen Therapieregimen für die fortgeschrittene Erkrankung behandelt worden sind (siehe Abschnitt 5.1).

DOSIERUNG UND ART DER ANWENDUNG*:
Die empfohlene Anfangsdosis Lonsurf bei Erwachsenen beträgt 35 mg/m²/Dosis zweimal täglich oral an Tag 1-5 und Tag 8-12 von jedem 28-Tagezyklus gegeben, solange ein Nutzen beobachtet wird oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität (siehe Abschnitt 4.4) innerhalb 1 Stunde nach Beendigung von Frühstück bzw. Abendessen (20mg/m²/Dosis für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung). Die Dosierung wird anhand der Körperoberfläche (KOF) berechnet. Die Dosierung darf 80 mg/Dosis nicht überschreiten. Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit kann eine Dosierungsanpassung erforderlich sein. Maximal drei Dosisreduktionen bis zum Erreichen einer Minimaldosis von 20 mg/m² zweimal täglich (15 mg/m²/Dosis für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung) sind erlaubt. Nach einer Dosisreduktion von Lonsurf darf diese nicht wieder erhöht werden.

GEGENANZEIGEN:
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

WARNHINWEISE*:
Knochenmarksuppression: Um die Toxizität zu überwachen, muss ein Gesamtblutbild vor dem Beginn der Therapie und nach Bedarf erstellt werden, zumindest jedoch vor jedem Behandlungszyklus. Die Behandlung darf nicht begonnen werden, wenn die absolute Anzahl der neutrophilen Granulozyten <1,5 x 10⁹/l ist, wenn die Thrombozytenzahl <75 x 10⁹/l ist oder wenn der Patient eine noch bestehende Grad 3 oder 4 nicht-hämatologische, klinisch relevante Toxizität von vorausgegangenen Therapien aufweist. Da die meisten Fälle im Zusammenhang mit einer Knochenmarksuppression berichtet wurden, muss der Allgemeinzustand des Patienten engmaschig überwacht und, wenn klinisch angezeigt, geeignete Maßnahmen wie antimikrobielle Substanzen und ein Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (GCSF) angewendet werden.
Gastrointestinale Toxizität: Patienten mit Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und anderen gastrointestinalen Toxizitäten sollten sorgfältig überwacht werden und anti-emetische, anti-diarrhoische und andere Maßnahmen wie eine Flüssigkeits-/Elektrolyt-Ersatztherapie sollten, wenn klinisch angezeigt, angewendet werden. Änderungen der Dosis (Verzögerung und/oder Reduktion) sollten je nach Notwendigkeit durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Nierenfunktionsstörung: Die Anwendung von Lonsurf bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wird nicht empfohlen. Patienten mit Nierenfunktionsstörung sollten unter einer Therapie mit Lonsurf engmaschig überwacht werden, Patienten mit mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung sollten häufiger hinsichtlich hämatologischer Toxizität kontrolliert werden.
Leberfunktionsstörung: Die Anwendung von Lonsurf bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung zu Behandlungsbeginn (National Cancer Institute [NCI] Kriterien Gruppe C und D definiert als Gesamtbilirubin >1,5 x ULN) wird nicht empfohlen, da bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung zu Behandlungsbeginn eine erhöhte Inzidenz von Hyperbilirubinämie Grad 3 und 4 beobachtet wurde, – allerdings auf Basis sehr limitierter Daten (siehe Abschnitt 5.2).
Proteinurie: Es wird empfohlen vor und während der Behandlung den Urin mittels Teststreifen bezüglich einer Proteinurie zu kontrollieren (siehe Abschnitt 4.8).
Lactose-Intoleranz: Lonsurf enthält Lactose.

WECHSELWIRKUNGEN*:
Vorsichtsmaßnahmen erforderlich: bei Anwendung von Arzneimitteln, die mit Nukleosid- Transportproteinen CNT1, ENT1 und ENT2 interagieren, bei OCT2- oder MATE1-Inhibitoren, humanen Thymidin-Kinase-Substraten (z.B. Zidovudin), hormonellen Kontrazeptiva

FERTILITÄT*: (siehe Abschnitt 4.6).

SCHWANGERSCHAFT und STILLZEIT*:
nicht empfohlen

EMPFÄNGNISVERHÜTUNG*:
Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Lonsurf und bis zu 6 Monate nach Behandlungsende zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

AUSWIRKUNGEN AUF DIE VERKEHRSTÜCHTIGKEIT UND DIE FÄHIGKEIT ZUM BEDIENEN VON MASCHINEN*:
Ermüdung, Schwindel oder Unwohlsein können während der Behandlung auftreten.

NEBENWIRKUNGEN*:
Sehr häufig: Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie, verminderter Appetit, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Ermüdung. Häufig: Infektion der unteren Atemwege, Febrile Neutropenie, Lymphopenie, Hypoalbuminämie, Geschmacksstörung, Periphere Neuropathie, Dyspnoe, Abdominalschmerz, Obstipation, Stomatitis, Erkrankung des Mundraumes, Hyperbilirubinämie, Palmarplantares Erythrodysästhesie-syndrom, Hautauschlag, Alopezie, Pruritus, Trockene Haut, Proteinurie, Fieber, Ödem, Schleimhautentzündung, Unwohlsein, Leberenzyme erhöht, Alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gewichtsabnahme. Gelegentlich: Septischer Schock, Infektiöse Enteritis, Lungeninfektion, Gallengangsentzündung, Grippe, Harnwegsinfektion, Gingivitis, Herpes Zoster, Tinea pedis, Candida- Infektion, Bakterielle Infektion, Infektion, Neutropenische Sepsis, Infektion der oberen Atemwege, Konjunktivitis, Krebsschmerzen, Panzytopenie, Granulozytopenie, Monozytopenie, Erythropenie, Leukozytose, Monozytose, Dehydratation, Hyperglykämie, Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Hypernatriämie, Hyponatriämie, Hypokalzämie, Gicht, Angst, Schlaflosigkeit, Neurotoxizität, Dysästhesie, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Synkope, Parästhesie, Brennen, Lethargie, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Sehschärfe vermindert, Verschwommenes Sehen, Diplopie, Katarakt, Trockenes Auge, Vertigo, Ohrenbeschwerden, Angina pectoris, Arrhythmie, Palpitationen, Embolie, Hypertonie, Hypotonie, Flush, Lungenembolie, Pleuraerguss, Rhinorrhoe, Dysphonie, Schmerzen im Oropharynx, Epistaxis, Husten, Hämorrhagische Enterokolitis, Gastrointestinalblutung, Akute Pankreatitis, Aszites, Ileus, Subileus, Kolitis, Gastritis, Refluxgastritis, Oesophagitis, Magenentleerung gestört, Bauch aufgetrieben, Analentzündung, Mundulzeration, Dyspepsie, Gastroösophageale Refluxkrankheit, Proktalgie, Polyp an der Wangenschleimhaut, Zahnfleischbluten, Glossitis, Parodontose, Zahnerkrankung, Brechreiz, Flatulenz, Mundgeruch, Hepatotoxizität, Gallenblasendilatation, Exfoliation der Haut, Urtikaria, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Erythem, Akne, Hyperhidrosis, Blasenbildung, Nagelerkrankung, Gelenkschwellung, Arthralgie, Knochenschmerzen, Myalgie, Muskuloskelettaler Schmerz, Muskelschwäche, Muskelspasmen, Schmerz in den Extremitäten, Nierenversagen, Nichtinfektiöse Zystitis, Störungen bei der Entleerung der Harnblase, Hämaturie, Leukozyturie, Menstruationsstörung, Generelle Verschlechterung des physischen Gesundheitszustandes, Schmerzen, Gefühl der Körpertemperaturänderung, Xerose, Unbehagen, Kreatinin im Blut erhöht, Verlängerung des QT im EKG, International Normalized Ratio (INR) erhöht, Aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, Blutharnstoff erhöht, Lactatdehydrogenase im Blut erhöht, Gesamtprotein erniedrigt, Creaktives Protein erhöht, Hämatokrit erniedrigt.
Erfahrungen nach der Marktzulassung: interstitielle Lungenerkrankung.

ÜBERDOSIERUNG*: (siehe Abschnitt 4.9).

EIGENSCHAFTEN*:
Lonsurf enthält das antineoplastische Thymidin-basierte Nukleosid-Analogon Trifluridin und den Thymidin-Phosphorylase (TPase)-Inhibitor Tipiracil-Hydrochlorid. Nach Aufnahme in Tumorzellen wird Trifluridin durch die Thymidin-Kinase phosphoryliert und nach weiterer Metabolisierung als ein Desoxyribonucleinsäure (DNA)-Substrat direkt in die DNA eingebaut. Hierdurch greift der Wirkstoff in DNA-Funktionen ein und verhindert die Zellproliferation. Trifluridin wird jedoch rasch durch TPase abgebaut und unterliegt nach oraler Einnahme einem hohen First-Pass-Effekt. Daher wird Trifluridin mit dem TPase-Inhibitor Tipiracil-Hydrochlorid kombiniert.

WIRKSTOFFGRUPPE*:
Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, Antimetaboliten; ATC-Code: L01BC59.

PACKUNGSGRÖßEN*:
Packungen zu 20, 40 oder 60 Filmtabletten.

NAME ODER FIRMA UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS:
LES LABORATOIRES SERVIER, 50 rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex Frankreich. www.servier.com

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT: Rezept- und apothekenpflichtig.

* Weitere Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln oder sonstige Wechselwirkungen, Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen sowie Gewöhnungseffekte sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. Stand April 2020.

Lonsurf_Onivyde/C2/19´20/ESMO WCGC_Jul2020

Mit freundlicher Unterstützung durch Servier Austria GmbH