Erster PARP-Inhibitor für die First Line Maintenance unabhängig von BRCA-Status und HRD

In der randomisierten Phase-III-Studie PRIMA mit Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom konnte die signifikante Überlegenheit von Niraparib (Zejula®) vs. Placebo als Mono-Erstlinienerhaltungstherapie hinsichtlich der Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) nachgewiesen werden. Die Verlängerung war unabhängig von BRCA(„Breast cancer“)-Mutationsstatus und „homologous recombination deficiency“ (HRD) signifikant.¹ Damit ist Niraparib der erste PARP(Poly[Adenosindiphosphat-Ribose]-Polymerase)-Inhibitor, der bei einmal täglicher Einnahme in dieser Indikation zugelassen ist.

Seit 2017 ist der PARP-Inhibitor Niraparib (Zejula®) als Mono-Erhaltungstherapie für das platinsensitive rezidivierte Ovarialkarzinom nach Erreichen einer partiellen (PR) oder kompletten (CR) Remission unter sechs bis neun Zyklen einer platinbasierten Chemotherapie unabhängig von einem Biomarker zugelassen.² Basierend auf den Ergebnissen der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie PRIMA¹ hat die European Medicines Agency (EMA) im Oktober 2020 nun auch die Zulassung unabhängig vom BRCA-Mutationsstatus und vom Vorliegen einer HRD in der Erstlinien-Erhaltungstherapie zugelassen.³

PRIMA-Studiendesign

733 Patientinnen mit fortgeschrittenem OC, die eine PR oder CR auf die platinbasierte Erstlinienchemotherapie gezeigt haben, wurden im 2:1-Schema zur einmal täglichen Einnahme von Niraparib bzw. Placebo randomisiert. Als primärer Endpunkt wurde das PFS in der HRD-positiven und in der Gesamtpopulation festgelegt. Eine HRD war als Vorliegen einer BRCA-Mt, eines Scores von ≥42 im myChoice-Test oder von beidem definiert. Alle Patientinnen hatten „high-grade“ seröse oder endometroide Tumoren im Stadium III oder IV gemäß den FIGO(„Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique“)-Kriterien.¹

Signifikante Überlegenheit von Niraparib vs. Placebo

Die primäre Wirksamkeitsanalyse wurde durchgeführt, nachdem 154 Ereignisse (Progression oder Tod) in der HRD-Gruppe bzw. 386 in der Gesamtpopulation aufgetreten waren. Das mediane Follow-up zum Zeitpunkt des Data Cut-off lag bei 13,8 Monaten. Das mediane PFS betrug in der HRD-Gruppe unter Niraparib vs. Placebo 21,9 vs. 10,4 Monate. Niraparib führte zu einer Risikoreduktion bezüglich Progression oder Tod um 57% (HR: 0,43; p<0,001; Abb. 1a). In der Gesamtpopulation betrug das mediane PFS unter Niraparib vs. Placebo 13,8 vs. 8,2 Monate (HR: 0,62; p<0,001; Abb. 1b). Der PFS-Benefit unter Niraparib wurde in allen präspezifizierten Subgruppen nachgewiesen (Abb. 2). In der Population mit einer HRD-Defizienz betrug das mediane PFS unter Niraparib vs. Placebo 22,1 vs. 10,9 Monate (HR: 0,40) in der Subgruppe mit BRCA-Mutationen und 19,6 vs. 8,2 Monate (HR: 0,50) in der Subgruppe ohne BRCA-Mutationen. In der Subgruppe von Patientinnen mit einer HRD-Profizienz lag das mediane PFS unter Niraparib vs. Placebo bei 8,1 vs. 5,4 Monate (HR: 0,68). In der letztgenannten Subpopulation wurde in der Interimsanalyse zum OS eine Überlebenswahrscheinlichkeit von 81 vs. 55% nach 24 Monaten berechnet. In diesem Fall würde Niraparib das Risiko, zu versterben, um 49% reduzieren (HR: 0,51). Darüber hinaus wurden Analysen zu folgenden Subgruppen durchgeführt: Patientinnen mit einer schlechten Prognose, einschließlich jener, die eine neoadjuvante Chemotherapie erhalten hatten, und jenen, bei denen unter der Chemotherapie eine PR bzw. CR erzielt worden war. Die entsprechenden Ergebnisse für Niraparib vs. Placebo betrugen: 13,9 vs. 8,2 Monate (HR: 0,59), 8,3 vs. 5,6 Monate (HR: 0,60) bzw. 16,4 vs. 9,5 Monate (HR: 0,60).

In der Interimsanalyse zum zentralen sekundären Endpunkt, dem Gesamtüberleben (OS), die nach dem Tod von 79 der 733 Patientinnen (10,8%) in der Gesamtpopulation durchgeführt worden ist, wurde die Überlebenswahrscheinlichkeit gemäß Kaplan-Meier nach 24 Monaten mit 84% in der Niraparib-Gruppe und mit 77% in der Placebogruppe berechnet (HR: 0,70). In der HRD-Gruppe betrug die berechnete Überlebenswahrscheinlichkeit für das 24-Monats-Überleben unter Niraparib 91% und unter Placebo 85%.¹

Keine neuen Sicherheitssignale

Das Nebenwirkungsprofil entsprach dem, das von Niraparib bereits bekannt ist, es wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert. Bei 70,9% der Patientinnen waren Dosisreduktionen aufgrund von Nebenwirkungen erforderlich. Die individualisierte Dosisanpassung führte zu einer Verbesserung der Nebenwirkungen.¹

Fazit

In der PRIMA-Studie konnte nachgewiesen werden, dass bei Ovarialkarzinompatientinnen mit Nachweis einer Response auf eine Erstlinienchemotherapie unter einer Mono-Erhaltungstherapie mit Niraparib vs. Placebo ein signifikant längeres PFS erzielt worden ist.¹ Dies konnte für alle präspezifizierten Subgruppen bestätigt werden. Diese Ergebnisse führten zur Zulassung von Niraparib in dieser Indikation.² Niraparib ist damit der bislang einzige PARP-Inhibitor, der in der Erstlinie breit – nämlich unabhängig vom BRCA-Mutationsstatus und von einer HRD – einsetzbar ist. Die Einnahme von drei Hartkapseln à 100mg erfolgt einmal täglich. Bei Bedarf können Dosisanpassungen vorgenommen werden.³

Bericht:
Mag. Dr. Anita Schreiberhuber

Literatur:

Fachkurzinformation: ZEJULA

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8. der Fachinformation.

Bezeichnung des Arzneimittels: Zejula 100 mg Hartkapseln.

Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Jede Hartkapsel enthält 100 mg Niraparib (als Tosilat 1 H2O). 1 Hartkapsel Zejula enthält 254,5 mg Lactose (als Monohydrat) außerdem den Farbstoff Tartrazin (E 102).

Sonstige Bestandteile: Kapselinhalt: Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Kapselhülle: Titandioxid (E 171), Gelatine, Brillantblau FCF (E 133), Erythrosin (E 127), Drucktinte: Schellack (E 904), Propylenglycol (E 1520), Kaliumhydroxid (E 525), Eisen(II,III)-oxid (E 172), Natriumhydroxid (E 524), Povidon (E 1201), Titandioxid (E 171)

Pharmakotherapeutische Gruppe: andere antineoplastische Mittel. ATC-Code: L01XX54.

Anwendungsgebiete: Zejula wird als Monotherapie zur Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patientinnen mit fortgeschrittenem epithelialem (FIGO-Stadien III und IV) high-grade Karzinom der Ovarien, der Tuben oder mit primärem Peritonealkarzinom, die nach einer Platin-basierten Erstlinien-Chemotherapie ein Ansprechen (komplett oder partiell) haben, angewendet. Zejula wird als Monotherapie zur Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patientinnen mit Rezidiv eines Platin-sensiblen, gering differenzierten serösen Karzinoms der Ovarien, der Tuben oder mit primärer Peritonealkarzinose, die sich nach einer Platin-basierten Chemotherapie in Remission (komplett oder partiell) befinden, angewendet.

Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1. der Fachinformation genannten sonstigen Bestandteile. Stillen.

Inhaber der Zulassung: GlaxoSmithKline (Ireland) Limited, 12 Riverwalk, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irland.

Zulassungsnummern: EU/1/17/1235/001, EU/1/17/1235/002, EU/1/17/1235/003

Rezeptpflicht/Apothekenpflicht: rezept- und apothekenpflichtig.
Weitere Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstigen Wechselwirkungen, Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit und Nebenwirkungen entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation.
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel- Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

Stand der Fachkurzinformation: Oktober 2020.

Jeder Verdacht auf eine unerwünschte Wirkung, die bei einem Patienten auftritt, ist dem Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen/ Medizinmarktaufsicht in Übereinstimmung mit dem nationalen Erfassungssystem für Spontanberichte zu melden. Gerne steht Ihnen auch für die Erfassung dieser Information unsere Pharmakovigilanzabteilung unter 01/970 75-0 oder schriftlich unter arzneimittelsicherheit@gsk.com zur Verfügung.

Hinweise zur Dosierung und Art der Anwendung

Erstlinien-Erhaltungstherapie:
Anfangsdosis von Zejula ist 200 mg 1 x täglich. Bei Körpergewicht ≥77 kg und Thrombozytenausgangswerten ≥150.000/μL, Anfangsdosis jedoch 300 mg 1 x täglich.
Erhaltungstherapie beim Rezidiv:
Startdosis 1 x täglich 300 mg, bei Körpergewicht <58kg 200 mg erwägen.

Auswahl klinisch relevanter Sicherheitsinformationen zu Zejula

Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Stillen. Warnhinweise: Hämatologische Nebenwirkungen, MDS/AML, Hypertonie (inkl. hypertensiver Krisen), Schwangerschaft – Kontrazeption, Lactose, Tartrazin (E 102). Nebenwirkungen: u.a. Übelkeit, Thrombozytopenie, Ermüdung bzw. Asthenie, Anämie, Obstipation, Erbrechen, Abdominalschmerz, Neutropenie, Schlaflosigkeit, Kopfschmerz, verminderter Appetit, Nasopharyngitis, Diarrhoe, Dyspnoe, Hypertonie, Dyspepsie, Rückenschmerzen, Schwindelgefühl, Husten, Harnwegsinfektion, Arthralgie, Palpitationen, und Geschmacksstörung. Die häufigsten schweren Nebenwirkungen umfassten Thrombozytopenie und Anämie. Für eine vollständige Auflistung der Kontraindikationen, Warnhinweise und Nebenwirkungen siehe die Fachinformation.

PM-AT-NRP-PRIS-200009

Entgeltliche Einschaltung

Mit freundlicher Unterstützung durch GlaxoSmithKline Pharma GmbH