Enzalutamid bei mCRPC in der Erstlinie – 5 Jahre Langzeitdaten

Der Androgenrezeptor-Inhibitor Enzalutamid zeigte in der PREVAIL-Studie bei mCRPC-Patienten, die nicht mit einer Chemotherapie vorbehandelt waren, in einer Zwischenauswertung nach knapp 2 Jahren eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens.¹ Nun bestätigt die Langzeitanalyse der Studie nach über 5 Jahren den Überlebensvorteil mit Enzalutamid.²

Patienten mit rezidiviertem fortgeschrittenem Prostatakarzinom werden oft mit einer Androgenentzugstherapie (ADT) behandelt. Trotz effektiver Erniedrigung des Serum-Testosterons kommt es in den meisten Fällen zur Progression. Dieser Krankheitsstatus, als kastrationsresistentes Prostatakarzinom (CRPC) bezeichnet, ist meist von einem Anstieg des Prostata-spezifischen Antigens (PSA) im Serum begleitet. Dies weist darauf hin, dass die Erkrankung weiterhin vom Androgenrezeptor-Signalweg abhängt, den Enzalutamid blockiert.¹

Die Wirksamkeit von Enzalutamid wurde in drei klinischen Phase-III-Studien bei Patienten mit progredientem Prostatakarzinom nach Versagen einer ADT nachgewiesen: bei nicht metastasiertem CRPC sowie bei mCRPC in der Zweitlinie nach Chemotherapie mit Docetaxel und bei mCRPC in der Erstlinie.³ Für die letztere Studie an Chemotherapie-naiven mCRPC-Patienten (PREVAIL) liegen nun auch die Daten zur Langzeitwirkung vor.²

Enzalutamid bei mCRPC in der Erstlinie

PREVAIL war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multinationale Phase-III-Studie, in die 1717 asymptomatische oder mild symptomatische Chemotherapie-naive mCRPC-Patienten eingeschlossen wurden.¹ Diese Patienten zeigten eine Progression des PSA und/oder radiologische Progression bei Serum-Testosteron ≤50ng/dl unter ADT. Das mediane Alter betrug 71 Jahre; der ECOG-Leistungsstatus war 0 bis 1. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Enzalutamid oral (160mg) einmal täglich (n=872) oder Placebo (n=845), jeweils unter Fortführung der ADT. Die Therapie wurde fortgesetzt bis zum Auftreten von Unverträglichkeit, radiografischer Progression oder Beginn einer nachfolgenden antineoplastischen Therapie.

Einer der koprimären Endpunkte war das Gesamtüberleben (OS). Eine zuvor geplante Zwischenauswertung des OS wurde nach einer medianen Beobachtungsdauer von etwa 22 Monaten durchgeführt. Zu diesem Zeitpunkt zeigte die Behandlung mit Enzalutamid eine statistisch signifikante Verbesserung des OS im Vergleich zu Placebo mit einer Verringerung des Sterberisikos um 29% (HR: 0,71; 95% CI: 0,60–0,84; p<0,001).¹

Nachdem die PREVAIL-Studie in der Interimsanalyse die Überlegenheit von Enzalutamid gegenüber Placebo gezeigt hatte, wurde sie als offene Studie fortgesetzt.² Geeignete Patienten (n=234) konnten nun von der Placebogruppe in den Enzalutamid-Arm hinüberwechseln; sie wurden bei der Auswertung am Ende der Placebogruppe zugezählt.²

Überlebensvorteil nach 5 Jahren²

Die PREVAIL-Studie wurde mit einer Analyse nach über 5 Jahren abgeschlossen.² Zu diesem Zeitpunkt waren insgesamt 1382 der 1717 Patienten (80%) verstorben, davon 689 der ursprünglichen Enzalutamid-Gruppe und 693 der ursprünglichen Placebogruppe. Enzalutamid reduzierte das Risiko, zu versterben, um 17% (HR: 0,83; 95% CI: 0,75–0,93; p<0,001). Das mediane OS betrug 36 Monate unter Enzalutamid versus 31 Monate unter Placebo, wobei die mediane Nachverfolgungsdauer 69 Monate betrug (Abb. 1). Die Überlebensraten nach 2, 3 und 5 Jahren betrugen unter Enzalutamid 71%, 49% und 26%, unter Placebo dagegen 62%, 44% und 21%, was eine Reduktion des absoluten Risikos um 9%, 5% und 5% bedeutet.

Zur Bewertung dieser Ergebnisse ist es wichtig zu wissen, dass viele Patienten während der Dauer der Studie eine antineoplastische Folgetherapie erhielten (am häufigsten Docetaxel, Abirateron oder Enzalutamid), und zwar ein höherer Prozentsatz der Patienten im Placeboarm (86%) als im Enzalutamid-Arm (70%). Insgesamt setzte sich also der schon in der Interimsanalyse nach knapp 2 Jahren beobachtete Überlebensvorteil mit Enzalutamid gegenüber Placebo auch in der Nachverfolgung über mehr als 5 Jahre fort, und dies, obwohl ein hoher Anteil der Patienten der Placebogruppe zu Enzalutamid wechselte oder andere wirksame Therapien erhielt.

Wie in einer früheren Studie gezeigt, verzögert Enzalutamid bei nicht metastasiertem CRPC den Beginn der Metastasierung.⁴ Auch im mCRPC-Setting der PREVAIL-Studie scheint die frühe Behandlung mit einem potenten Androgenrezeptor-Inhibitor sich günstig auszuwirken, indem die fortschreitende Metastasierung verzögert wird.²

Der Behandlungseffekt mit Enzalutamid wurde generell stabil in allen zu Studienbeginn erhobenen krankheitsspezifischen Subgruppen erzielt (Abb. 2).² Einzig bei Patienten, die schon zu Beginn Lebermetastasen zeigten, wurde kein OS-Vorteil durch Enzalutamid gegenüber Placebo beobachtet, bei allerdings geringer Zahl der Patienten und weitem Konfidenzintervall.

Nebenwirkungen überwiegend zu Behandlungsbeginn²

Mit der Behandlung in Zusammenhang stehende unerwünschte Ereignisse wurden bei 9,1% der Patienten im Enzalutamid-Arm und 6,0% im Placeboarm als Hauptgrund für den Therapieabbruch berichtet. Die unter Enzalutamid am häufigsten auftretenden unerwünschten Ereignisse waren Fatigue, ausgewählte gastrointestinale Ereignisse (darunter Konstipation und Diarrhö), Bluthochdruck und Frakturen. Die berichtete Inzidenz der Fatigue im Enzalutamid-Arm war im ersten Jahr der Behandlung am höchsten (44%) und nahm dann allgemein ab(15,1% im zweiten Jahr, 11,9% im dritten, 9,7% im vierten, 8,7% im fünften und 2,3% danach). Andere Ereignisse hatten im Allgemeinen im ersten Jahr die höchste Inzidenz und zeigten in den Folgejahren eine Abnahme oder blieben konstant. In der Placebogruppe war die Inzidenz unerwünschter Ereignisse generell niedriger als in der Enzalutamid-Gruppe.

Daten aus der ausgedehnten Nachverfolgungsperiode legen nahe, dass die mit Enzalutamid behandelten Männer ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse im Vergleich zur Placebogruppe aufwiesen. Die Inzidenz tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse war mit Enzalutamid erhöht (1,6% vs. 0,4%). Kardiovaskuläre Ereignisse vom Grad ≥3 waren vor allem bei Männern im Alter von ≥75 Jahre mit Enzalutamid gegenüber Placebo erhöht (8,8% vs. 2,4%), weniger ausgeprägt bei Jüngeren (4,3% vs. 2,0%). Diese Ereignisse waren in der Enzalutamid-Gruppe insbesondere bei vorbestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren erhöht.² Deshalb wird eine kardiovaskuläre Risikoabschätzung vor und während der Therapie empfohlen. Bewegung ist möglicherweise der kritischste Bereich für eine Intervention, da sie die Herzgesundheit unterstützt. Studien haben belegt, dass ein proaktives Ernährungs- und Bewegungsprogramm viele dieser unerwünschten Ereignisse bei Männern, die mit einer ADT mit oder ohne Enzalutamid behandelt werden, reduzieren kann.⁵

Fazit²

Die Daten der PREVAIL-Studie nach über 5 Jahren zeigen, dass Enzalutamid auch über diesen langen Zeitraum das Überleben von Männern mit asymptomatischem oder leicht symptomatischem mCRPC verlängert.² Enzalutamid reduzierte das Risiko, zu versterben, um 17%, und dies, obwohl die Mehrzahl der placebobehandelten Patienten im Studienzeitraum auch lebensverlängernde Folgetherapien zur Behandlung des Prostatakarzinoms erhielt.

Enzalutamid kann insgesamt als sicher und wirksam eingestuft werden. Die Nebenwirkungen sind beherrschbar und treten wenn, dann wie im Fall der Fatigue vor allem im ersten Therapiejahr auf und nehmen dann ab. Die Vorteile der Therapie mit Enzalutamid sind gegen ein leicht erhöhtes kardiovaskuläres Risiko abzuwägen. Eine Beobachtung des kardiovaskulären Status vor Therapiebeginn und unter Enzalutamid wird empfohlen.

Bericht:
Dr. Andreas Billich

Literatur:

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3. ANWENDUNGSGEBIETE: XTANDI IST ANGEZEIGT: • zur Behandlung erwachsener Männer mit nichtmetastasiertem kastrationsresistentem Hochrisiko-Prostatakarzinom (castration-resistant prostate cancer, CRPC), (siehe Abschnitt 5.1 der SmPC). • zur Behandlung erwachsener Männer mit metastasiertem CRPC mit asymptomatischem oder mild symptomatischem Verlauf nach Versagen der Androgenentzugstherapie, bei denen eine Chemotherapie klinisch noch nicht indiziert ist (siehe Abschnitt 5.1 der SmPC). • zur Behandlung erwachsener Männer mit metastasiertem CRPC, deren Erkrankung während oder nach einer Chemotherapie mit Docetaxel fortschreitet
4. GEGENANZEIGEN: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 der SmPC genannten sonstigen Bestandteile. Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden können (siehe Abschnitte 4.6 und 6.6 der SmPC)
5. PHARMAKOTHERAPEUTISCHE GRUPPE: Hormonantagonisten und verwandte Mittel, Antiandrogene, ATC-Code: L02BB04
6. INHABER DER ZULASSUNG: Astellas Pharma Europe B.V., Sylviusweg 62, 2333 BE Leiden, Niederlande
7. VERTRIEB IN ÖSTERREICH: Astellas Pharma Ges.m.b.H, Donau-City-Straße 7, A-1220 Wien Tel: +43 1 877 26 68, E-Mail: office.at@astellas.com
8. STAND DER INFORMATION: 10/2018
9. ABGABE: Rezept- und apothekenpflichtig. „Weitere Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstigen Wechselwirkungen, Fertilität, Schwangerschaft, Stillzeit, Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, sowie Nebenwirkungen entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation.“

XTD_2020_0088_AT | 10/2020

Mit freundlicher Unterstützung durch Astellas Pharma Ges.m.b.H.