Phase-III-Studie rekrutiert auf Basis von vielversprechenden Phase-I-Daten

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas wird vornehmlich von aktivierenden KRAS-Mutationen getrieben, wobei die KRAS G12D-Mutation die häufigste selektive Punktmutation darstellt. Die Kombination von Chemotherapie plus KRAS G12D-Inhibitor zeigte vielversprechende Ergebnisse.

In einer Phase-I-Studie wurde der KRAS G12D-Inhibitor INCB161734 in Kombination mit zwei Chemotherapieregimen beim metastasierten duktalen Adenokarzinom des Pankreas (mPDAC) untersucht. Zum einen wurde das Regime GEMNabP mit Gemcitabin plus nab-Paclitaxel und zum anderen das Regime mFOLFIRINOX mit Oxaliplatin, Leucovorin, Irinotecan und Fluorouracil gegeben. INCB161734 wurde jeweils in zwei Dosierungen geprüft und mit der höheren Dosierung von täglich 1200 mg in der Studienexpansion weiter untersucht.

In der Phase-I-Studie wurden mit INCB161734 plus GEMNabP 26 Patient:innen und mit INCB161734 plus mFOLFIRINOX 28 Patient:innen behandelt. Die eingeschlossenen Patient:innen waren median 62–63 Jahre alt, hatten zu 46% im GEMNabP-Arm und zu 89% im mFOLFIRINOX-Arm eine metastierte Erkrankung bei Diagnose und bei 85–86% lag zum Zeitpunkt des Studieneintritts eine Lebermetastasierung vor. 54% der Patient:innen im GEMNabP-Arm und 86% im mFOLFIRINOX-Arm hatten keine vorangehende systemische Therapie erhalten, 46% und 11% eine vorangegangene Therapielinie und 0% bzw. 2% zwei vorangegangene Therapielinien. In der metastasierten Situation war die Studienmedikation bei 92% bzw. 93% der Patient:innen die erste Therapielinie.

Die Kombinationstherapie mit INCB161734 plus GEMNapP wurde über die Dauer von median 7,6 Monaten gegeben und zum Zeitpunkt der Auswertung, mit median 7,2 Monaten Nachbeobachtungszeit, waren noch 62% der Patient:innen unter Therapie. 31% hatten die Therapie aufgrund von Krankheitsprogress abgebrochen. Die Ansprechrate lag bei 69%, die Krankheitskontrollrate bei 96%. Nach 6 Monaten lebten 80% der Patient:innen ohne Krankheitsprogress. An Nebenwirkungen Grad ≥3 traten am häufigsten eine verringerte Neutrophilenzahl (58%), Anämie (38%), Fatigue (19%), verringerte Erythrozytenzahl (19%) und Erbrechen (12%) auf.

Mit der Kombination von INCB161734 plus mFOLFIRINOX lag die Dauer der Therapie median bei 7,0 Monaten und 82% der Patient:innen waren zurzeit der präsentierten Auswertung, mit median 5,6 Monaten Nachbeobachtungszeit, noch unter Therapie. 14% der Patient:innen hatten die Therapie aufgrund eines Tumorprogresses abgebrochen. Ein Ansprechen wurde bei 89% der Patient:innen beobachtet und eine Krankheitskontrolle bei 100%. Nach 6 Monaten lebten 90% der Patient:innen ohne Progress. Die häufigsten Nebenwirkungen Grad ≥3 waren eine verringerte Neutrophilenzahl (36%), verringerte Erythrozytenzahl (18%), Diarrhoe (11%), Fatigue (11%) und Anämie (11%).

Fazit

Die vielversprechende klinische Effektivität von INCB161734 in Kombination mit Standard-Chemotherapieregimen, bei von den Standard-Chemotherapie-getriebenen Nebenwirkungen, stützen die laufende globale, placebokontrollierte Phase-III-Studie DAWN-303 für die Erstlinientherapie mit INCB161734 beim metastasierten Adenokarzinom des Pankreas. Die Studie ist aktiv und am rekrutieren (NCT07522073).