Schlaganfall und intraarterielle Lyse: Altes neu entdeckt

In der Akuttherapie des ischämischen Schlaganfalls hat die mechanische Thrombektomie große therapeutische Fortschritte ermöglicht. Neue Daten zeigen jedoch, dass eine gezielte intraarterielle Lyse nach erfolgter Thrombektomie funktionelle Vorteile bringen kann, insbesondere bei unvollständiger Reperfusion.

Der ischämische Schlaganfall stellt eine der häufigsten Ursachen für bleibende Behinderungen und Tod dar.^1,2 In den vergangenen Jahren hat sich die mechanische Thrombektomie als Goldstandard für Patient:innen mit Schlaganfall infolge eines Verschlusses großer hirnversorgender Gefäße (Large Vessel Occlusion, LVO) etabliert.^1,3,4 Randomisierte klinische Studien und Metaanalysen zeigen, dass durch mechanische Thrombektomie in etwa zwei Drittel der Fälle eine erfolgreiche Rekanalisation erreicht werden kann. Trotz der hohen technischen Erfolgsrate erreicht jedoch nur knapp die Hälfte der Patientinnen und Patienten nach 90 Tagen einen funktionell unabhängigen Zustand.⁵ Diese Diskrepanz zwischen erfolgreicher Wiedereröffnung des betroffenen Gefäßes und dem klinischen Outcome deutet darauf hin, dass neben der makroskopischen Rekanalisation weitere Faktoren den Therapieerfolg beeinflussen.

Ein Teil dieser Diskrepanz lässt sich durch irreversible Hirnschädigungen erklären, die bereits vor der Wiederherstellung der Durchblutung entstehen. Darüber hinaus kann selbst nach technisch erfolgreicher Rekanalisation eine unzureichende Perfusion des Hirngewebes bestehen bleiben. Bei Patientinnen und Patienten mit einem eTICI-Score („Extended Treatment in Cerebral Infarction“), einem Score zur Einschätzung des Grades an Reperfusion, von 2b oder 2c können residuale Okklusionen in mittelgroßen oder distalen Gefäßen persistieren, die weiterhin eine zerebrale Ischämie verursachen. Selbst bei vollständiger angiografischer Rekanalisation (eTICI = 3) kann eine gestörte Mikrozirkulation vorliegen. Dieses als „No-Reflow-Phänomen“ bezeichnete Ereignis beschreibt eine unzureichende mikrovaskuläre Perfusion trotz Wiedereröffnung der proximalen Gefäße und wird zunehmend als wichtiger Faktor für verbleibende ungünstige funktionelle Outcomes diskutiert.^6,7

Bereits vor mehr als dreißig Jahren wurde durch die NINDS-Studie die intravenöse Thrombolyse (IVT) als grundlegende Therapie des akuten ischämischen Schlaganfalls etabliert.⁸ Bei Großgefäßverschlüssen hat sich die IVT jedoch als unzureichend effektiv gezeigt.⁹ Mit der Einführung moderner endovaskulärer Verfahren wurde die Behandlung von Schlaganfällen, welche durch LVO verursacht werden, grundlegend verändert. Die mechanische Thrombektomie hat sich in dieser Patient:innenpopulation als Standardtherapie etabliert und wird häufig in Kombination mit einer intravenösen Thrombolyse durchgeführt.¹ Trotz dieser Fortschritte bleibt die Herausforderung bestehen, eine möglichst vollständige und effektive Reperfusion auch in der Mikrozirkulation des betroffenen Hirngewebes zu erreichen.

In diesem Zusammenhang rückt die intraarterielle Thrombolyse (IAT) erneut in den Fokus wissenschaftlicher Untersuchungen. Historisch wurde die IAT bereits Ende der 1980er-Jahre, noch vor Einführung der intravenösen Thrombolyse, zur Behandlung proximaler Gefäßverschlüsse eingesetzt.¹⁰ Mit der Etablierung der intravenösen Thrombolyse und der mechanischen Thrombektomie verlor diese Methode zunächst an Bedeutung. Aktuelle klinische Beobachtungen, insbesondere das Auftreten des No-Reflow-Phänomens und persistierender distaler Gefäßverschlüsse nach mechanischer Rekanalisation, haben jedoch das Interesse an ergänzenden pharmakologischen Strategien wiederbelebt und treiben weitere Studien zum Einsatz der intraarteriellen Thrombolyse voran.

Heute wird die intraarterielle Thrombolyse nicht mehr primär als eigenständige Reperfusionsstrategie verstanden, sondern vielmehr als potenziell adjuvante Therapie im Zuge einer mechanischen Thrombektomie. Das vorrangige Ziel dieser ergänzenden Behandlung ist es, die bereits erzielte Reperfusion weiter zu verbessern. Durch die gezielte lokale Applikation eines niedrig dosierten thrombolytischen Wirkstoffs (zumeist Tenecteplase [Metalyse®] oder Alteplase [Actilyse®]) direkt in den betroffenen Gefäßabschnitt kann möglicherweise eine zusätzliche Rekanalisation kleinerer Gefäße erreicht und die mikrovaskuläre Perfusion des hypoperfundierten Hirngewebes verbessert werden.

Aktuelle Evidenz: randomisierte Studien und Metaanalysen

Durch das steigende Interesse wurde in den letzten Jahren zunehmend untersucht, ob eine ergänzende intraarterielle Thrombolyse nach erfolgreicher mechanischer Thrombektomie zusätzliche klinische Vorteile bieten kann. Mehrere Studien konnten zeigen, dass die gezielte lokale Applikation eines Thrombolytikums zu einer höheren Rate vollständiger Reperfusion (eTICI = 3) führt und sich in verbesserten funktionellen Ergebnissen niederschlägt.^11,12 Insbesondere bei Patientinnen und Patienten mit initial suboptimaler mechanischer Rekanalisation scheint eine zusätzliche pharmakologische Therapie einen relevanten Beitrag zur Optimierung der Reperfusion zu leisten.¹ Diese verbesserten angiografischen Resultate spiegeln sich auch in funktionellen Endpunkten wider. Gemessen anhand der modified Rankin Scale (mRS), eines Scores zur Einschätzung der alltäglichen Behinderung, zeigte sich bereits in mehreren Studien nach drei Monaten ein verbessertes Outcome bei Patient:innen, die eine adjuvante IAT erhielten. Insbesondere scheint das einen Einfluss auf die Rate an Patient:innen mit exzellentem klinischem Outcome (mRS 0–1) zu haben.^13,14 In der PEARL-Studie („Intra-Arterial Alteplase After Successful Endovascular Reperfusion in Acute Stroke - The PEARL Randomized Clinical Trial“) erreichten 44% der Patientinnen und Patienten im Studienarm mit zusätzlicher Gabe einer intraarteriellen Thrombolyse einen mRS-Wert von 0–1, verglichen mit 30% in der Kontrollgruppe.¹⁵ Metaanalysen bestätigen diese Beobachtungen und zeigen, dass eine adjuvante intraarterielle Thrombolyse mit einem signifikant besseren klinischen Vorteil assoziiert ist (Tab. 1).^11,13,14

Tab. 1: Überblick über aktuelle randomisierte kontrollierte Studien zur Anwendung der intraarteriellen Lyse bei ischämischem Schlaganfall gegenüber Placebo.

Eine berechtigte Sorge stellt die Frage eines erhöhten Blutungsrisikos dar. Dieses konnte jedoch in den bisher durchgeführten randomisiert kontrollierten Studien und Metaanalysen nicht bestätigt werden. Die Rate an symptomatischen intrazerebralen Blutungen war in der Gruppe der Patient:innen, die eine intraarterielle Lyse erhielten, vergleichbar mit jenen der Kontrollgruppen.¹³ Dennoch bleibt eine sorgfältige Patient:innenselektion essenziell, insbesondere in Bezug auf Demarkation des Infarktes und Infarktvolumen in der initialen Bildgebung.

Ausblick

Zusammengefasst scheint die derzeitige Datenlage ausreichend Evidenz zu liefern, um einen klinischen Einsatz zu rechtfertigen. Aufgrund der Neuartigkeit der vorliegenden Ergebnisse steht eine offizielle Empfehlung in den Leitlinien der Fachgesellschaften jedoch bislang noch aus. Weiters bleiben noch Fragen hinsichtlich der Wahl der am besten geeigneten Substanz inklusive der entsprechenden Dosierung sowie der optimalen Patient:innenselektion offen. Es gibt zum Beispiel Hinweise darauf, dass eine IAT bei kardioembolischen Schlaganfällen besonders effektiv ist.¹¹ Dies ist in zukünftigen randomisierten Studien zu klären. Die meisten der bisher erfolgten Studien wurden in China durchgeführt, dessen Population durch atherosklerotische Schlaganfälle geprägt ist. Weitere europäische und US-amerikanische Ergebnisse werden erwartet. Mit TECNO (NCT05499832) läuft derzeit eine RCT in Europa, von der wichtige Erkenntnisse zur Wirksamkeit, Sicherheit und optimalen Anwendung der intraarteriellen Thrombolyse erwartet werden.²⁰