Beschleunigen epileptische Anfälle die Alterung des Gehirns?

Die Epilepsie kann weitreichende Auswirkungen auf die Morphologie und Funktion des Gehirns haben. Ob diese Veränderungen progressiver Natur sind und inwieweit epileptische Anfälle die Schädigungen des Hirns verursachen, ist jedoch nicht eindeutig geklärt.

Eine der grossen Herausforderungen im Therapiefeld der Epilepsie ist, dass Zeitpunkt und Ort des Auftretens von epileptischen Anfällen nur schwer vorherzusagen sind. Der aktuelle Fokus in der klinischen Forschung liegt daher vor allem auf den Grundlagen der epileptischen Anfälle und deren möglichem Beitrag zum Krankheitsverlauf. Zudem ist nicht vollständig geklärt, ob die Epilepsie eine progressive Erkrankung ist.^1–3

Veränderungen der Hirnmorphologie und -funktionbei Epilepsie

Erste Einblicke kamen aus einer Fallstudie an zwei Patient:innen, die über einen Zeitraum von 40 Jahren epileptische Anfälle hatten, aber trotz der langen Erkrankung keine Schäden im Hippocampus aufwiesen.⁴ Im Gegensatz dazu zeigten elektrophysiologische Daten aus einer retrospektiven Studie, dass 33% der Patient:innen mit Temporallappenepilepsie (TLE) und anfänglich unilateralen Anfällen nach median 6,14 Jahren bilaterale Anfälle erlitten, was für eine zumindest elektrophysiologische Progression der Epilepsie spricht.^5,6

Ein weiterer Hinweis kam aus einer prospektiven Studie an Patient:innen mit chronischer TLE (n=46) und epileptischen Anfällen. Hier konnte über einen Zeitraum von 4 Jahren ein stetiger und signifikanter Rückgang der Kognition im Vergleich zu gesunden Kontrollen nachgewiesen werden.⁷

Eine gross angelegte MRT-basierte Studie zur Morphologie des Gehirns von Epilepsiepatient:innen (n=2149) konnte ebenfalls weitreichende Veränderungen im Kortex und im Thalamus dokumentieren. Das Ausmass der Veränderungen korrelierte hierbei mit der Epilepsiedauer und ging über die natürlichen Alterungsprozesse hinaus.⁸

Eine weitere Studie verglich die Hirnmorphologie von TLE-Patient:innen (n=18) und mit der ihrer Geschwister. Zwar konnten kortikale Atrophien und kleinere Volumenreduktionen des Hippocampus nachgewiesen werden, aber auch bei Geschwistern, die keine Epilepsie und keine Anfälle hatten, konnten kleine Volumenreduktionen des Hippocampus nachgewiesen werden. Somit scheinen weitere Faktoren, wie genetische Merkmale, zu einer Hippocampus-Sklerose und Volumenabnahme beizutragen.⁹ Anders verhielt es sich bei kortikalen Veränderungen. Diese wurden nur bei TLE gezeigt, und nicht bei den Geschwistern, und scheinen somit der Epilepsie zugrunde zu liegen.^9,10

Präzise Einblicke in die Epileptogenese durch longitudinale Gehirnanalysen

Einen besseren Einblick gaben Studien, die sich auf Daten longitudinaler Analysen des Gehirns stützten. Bei Patient:innen mit schwerer fokaler refraktärer Epilepsie (n=190) konnte eine fast doppelt so schnelle Atrophie des Gehirns im Vergleich zum normalen Alterungsprozess ermittelt werden (Abb. 1). Dies war besonders in der Altersgruppe >55 Jahre betont. Jedoch handelte es sich hierbei um eine stark vorselektierte Patient:innenpopulation aus tertiären Epilepsiezentren.¹¹ In einer unserer prospektiven Studien, die sich ebenfalls auf longitudinale Daten stützt, konnte an einer umfassenderen Patient:innenpopulation über einen Beobachtungszeitraum von 3,5 Jahren ebenfalls ein signifikant schnellerer Hirnschwund gegenüber der Kontrollgruppe ermittelt werden. Die Unterschiede waren vor allem bei Patient:innen mit fokaler Epilepsie, mit Hirnläsionen und bei generalisierter Epilepsie deutlich. Die Unterschiede betrafen sowohl Patient:innen ohne epileptische Anfälle als auch solche mit Anfällen, waren bei Letzteren aber stärker ausgeprägt.^11,12 Diese Daten legen nahe, dass epileptische Anfälle nicht per se zu einer beschleunigten Hirnatrophie beitragen, aber dass Patient:innen mit Anfällen eine schwerere Form der Epilepsie haben. Trotz dieser Analysen ist weiterhin unklar, welchen Einfluss epileptische Anfälle auf die progressiven Veränderungen im Gehirn haben. Nach bisherigem Kenntnisstand tragen genetische Faktoren, Umwelteinflüsse und Verletzungen massgeblich zur primären Epileptogenese bei. Auch epileptische Anfälle spielen hier eine Rolle, sind aber kein Treiber der Erkrankung. Es ist jedoch zu beachten, dass die Erkrankung in diesem Stadium relativ statisch verläuft, wodurch sensitive Bildgebungsverfahren benötigt werden, um auch kleinste Veränderungen, wie ein Dünnerwerden des Kortex, nachzuweisen. Mit Fortschreiten der Erkrankung geht sie in die sekundäre Epileptogenese mit progressiver Neurodegeneration über, die durch eine Netzwerkdysfunktion, Traumata des Kopfes, Medikationen und epileptische Anfälle, aber auch durch das Altern verursacht und vorangetrieben wird.^11,12

Abb. 1: Progressive Atrophie bei Epilepsie und gesunden Proband:innen in verschiedenen Altersklassen (nach Galovic M et al. 2019)¹¹

Neuronale Degeneration im Fokus der Behandlungsansätze

Aktuelle Forschungsansätze zielen darauf ab, der Entstehung einer sekundären Epileptogenese und der Eskalation der Erkrankung vorzubeugen. Hier wird vor allem an der neuronalen Degeneration, dem zentralen Treiber, angesetzt. Ein möglicher therapeutischer Ansatz ist der operative Eingriff. Es konnte bereits an Patient:innen (n=85) mit schwerer fokaler refraktärer Epilepsie gezeigt werden, dass durch einen erfolgreichen epilepsiechirurgischen Eingriff eine zusätzliche Hirnatrophie (Dünnerwerden des Kortex) verhindert werden konnte.¹³ Somit scheint das Unterbrechen der Netzwerkdysfunktion die Progression der Krankheitsprozesse zu stoppen (Abb. 2).

Abb. 2: Reduktion der Atrophie bei Patient:innen mit chronischer Temporallapenepilepsie (TLE) durch einen epilepsiechirurgischen Eingriff (nach Galovic M et al. 2020)¹³

Status epilepticus: schnelle und massive Hirnschädigungen

Im Gegensatz zu den noch offenen Fragen zur Rolle von kurzen epileptischen Anfällen, wie bei der TLE, ist die Lage bei prolongierten epileptischen Anfällen, wie dem Status epilepticus, eindeutig. Dies kann sehr gut bei der schwersten Form, dem neu auftretenden refraktären Status epilepticus (NORSE), nachvollzogen werden, wie in einem Patientenfall aus unserer Klinik detailliert beschrieben (Fallbeispiel NORSE).

Um das Ausmass der Gehirnschädigung durch lange Anfälle zu verstehen, führen wir aktuell eine multizentrische Studie an Patient:innen mit Status epilepticus durch. Wir messen an mehreren Zeitpunkten strukturelle Veränderungen mittels MRTund Biomarkern für Neurodegeneration im Blut. Hierdurch können wir besser verstehen, in welchen Fällen die Atrophie besonders deutlich ist und wie gross das Ausmass der Gehirnschädigung ist. Ebenso kann dies dazu beitragen, Therapien zu testen, um solche neurodegenerativen Prozesse in Zukunft aufzuhalten bzw. abzumildern.

In retrospektiven Daten zeigen sich bereits deutliche Resultate. Die Rate der Hirnatrophie während NORSE ist 80-mal höher als beim normalen Alterungsprozess und 20-mal höher im Vergleich zu bekannten neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimererkrankung. Die beobachteten Veränderungen erfolgten dabei in einem sehr kurzen Zeitraum von wenigen Monaten, Wochen oder Tagen.

Auch Biomarker für eine progressive Neurodegeneration waren signifikant erhöht, kehrten nach NORSE aber wieder auf ihren Basiswert zurück. Die verursachten Schäden waren dabei nicht reversibel, was zeigt, dass prolongierte epileptische Anfälle das Gerhin umfassend und nachträglich schädigen können.

Einfluss von Anfallsdauer und Epilepsieschwere

Zusammen belegen die vorgestellten Studien, dass die Epilepsie mit einer beschleunigten Atrophie des Gehirns einhergeht. Zwar können dabei auch kurze epileptische Anfälle eine Rolle spielen, sie sind aber weder der einzige noch der wichtigste Faktor. Im Gegensatz dazu verursachen lang anhaltende epileptische Anfälle bei schwerer wiegenden Epilepsieformen schnelle, weitreichende und irreversible Hirnschäden.