Nouveautés thérapeutiques dans l’hypercholestérolémie

En suisse ainsi que dans le reste du monde les évènements cardiovasculaires demeurent la première cause de mortalité.¹ Dans ce contexte, le traitement de l’hypercholestérolémie est plus que jamais un élément central dans la prévention des évènements cardiovasculaires. Dans leurs recommandations de 2019 et 2020 respectivement, la Société Européenne de Cardiologie (ESC) ainsi que la Société Suisse d’Athérosclérose (GSLA) se sont alignées sur de nouvelles cibles thérapeutiques plus stricts afin de réduire l’incidence de ces évènements.² Parallèlement de nouveaux traitements ont été approuvés permettant d’atteindre ces objectifs par des associations thérapeutiques plus efficientes. Nous allons résumer ici les quelques nouveautés récentes dans le traitement de l’hypercholestérolémie.³

L’acide bempédoïque, un nouvel inhibiteur de la synthèse du cholestérol

En inhibant l’ATP citrate lyase, enzyme clé située deux réactions en amont de l’HMG-COA réductase (elle-même cible des statines), l’acide bempédoïque réduit la synthèse endogène du cholestérol et par conséquent celle du LDL-C (LDL-cholestérol).⁴ Le programme d’essais cliniques de phase III appelé CLEAR a été conduit en Europe et en Amérique du Nord⁵ et a permis de tester l’efficacité et la sécurité de l’acide bempédoïque chez plus de 3000 individus avec des interventions allant de 12 à 52 semaines, soit en add-on de statines, ou en monothérapie voire en association avec l’ézétimibe en cas d’intolérance aux statines. Ces essais cliniques ont démontré une baisse additionnelle moyenne de 16% du LDL-C en associant l’acide bempédoïque (180mg/j) à une statine déjà en place, et à une baisse moyenne de 23,5% en monothérapie chez les patients intolérants aux statines.^5,6

Pour l’heure, nous ne disposons pas d’essais randomisés contrôlés avec des critères d’évaluation cardiovasculaires (MACE) pour l’acide bémpédoïque, l’essai CLEAR Outcomes actuellement en cours devrait prochainement répondre à cette question.⁶

En terme de sécurité, l’acide bémpédoïque ne présente pas de risque direct de myalgies ou autres effets secondaires musculaires en comparaison avec le placebo.⁵ En effet cette prodrug subit une première activation par une enzyme, la «very long-chain acyl-CoA synthetase I» (ACSVL1), au niveau hépatique, l’expression de cette enzyme étant absente au niveau musculaire cela réduit le risque d’accumulation et d’effets secondaires musculaires.⁴ Cependant, il a été signalé une augmentation des cas de toxicité des statines avec l’association acide bempédoïque et la simvastatine ou la pravastatine dosées respectivement à >20mg/j et >40mg/j. Ainsi, il faudra accorder de la vigilance dès l’instauration d’acide bempédoïque au type de statine que prend le patient et à son dosage.⁷

Tab. 1: Les nouveautés thérapeutiques dans l’hypercholestérolémie

Le principal effet secondaire direct constaté avec l’acide bempédoïque est l’augmentation du taux d’uricémie chez certains patients, ainsi que les cas de gouttes.⁵ Cela est dû à l’inhibition de l’OAT1, une enzyme tubulaire qui participe à l’excretion urinaire d’acide urique au niveau du nephron, par l’acide bempédoïque.⁸ Toutefois l’analyse post-hoc des études CLEAR révèle que la plupart des crises de gouttes sont survenues chez des patients ayant déjà des antécédents de goutte ou un taux d’acide urique élevé à l’initiation du traitement.⁸ De ce fait il est recommandé de contrôler le taux d’acide urique en baseline et d’être attentif à sa cinétique après instauration du traitement par acide bemépdoïque.

Au final, bien que le traitement soit autorisé par Swissmedic sous le nom de Nilemdo®, à ce jour il ne dispose pas d’un remboursement par l’assurance obligatoire en suisse.

L’inclisiran, une nouvelle arme pour une inhibition prolongée du PCSK9

Cela fait quelques années que les inibiteurs proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) sont utilisés dans notre pratique clinique.⁹ Pour rappel l’inhibition du PCSK9, dont le rôle est de favoriser la captation et la dégradation des récepteurs du LDL-C, a pour conséquence une augmentation en nombre de ces derniers et une baisse significative des taux de LDL-C.¹⁰ À ce jour les traitements inhibiteurs de PCSK9 étaient principalement des anticorps monoclonaux.⁹ Depuis un an un nouvel inhibiteur a été approuvé par la FDA, l’agence européenne des médicaments (EMA) et plus récemment Swissmedic, l’inclisiran. Ce traitement basée sur une technologie de siRNA («small interfering RNA») inhibe l’ARN messager de la protéine PCSK9 au niveau des hépatocytes de manière prolongée avec une demi vie longue de 6 mois.¹¹ Dans les essais cliniques de phase III du programme ORION, les études ORION-9, -10 et -11 ont testé l’inclisiran chez des patients en prévention secondaire cardiovasculaire ou chez des patients avec hypercholestérolémie familiale hétérozygote avec un LDL-C loin de la cible sous dose maximale de statines ou chez des intolérants aux statines. Ainsi l’inclisiran administré à 284mg tous les 6 mois a permis une baisse significative et durable du LDL-C de 50%, parallèlement à une baisse soutenue des taux circulants du PCSK9 de 70–80%.¹²

En terme de sécurité, l’inclisiran n’a pas montré d’augmentation significative des myalgies, les principaux effets secondaires étant les douleurs au point d’injection et les bronchites qui étaient significativement plus élevés dans le bras traitement. Les bénéfices cardiovasculaires de l’inclisiran n’ont pour l’heure pas été étayés par des essais cliniques avec des critères d’évaluation cardiovasculaires durs (MACE), toutefois nous attendons les résultats de l’essai ORION-4 qui devrait répondre à cette question prochainement. L’inclisiran est maintenant disponible en Suisse sous forme d’inclisiran sodique (Leqvio®) à la dose de 284mg. L’administration sous-cutanée du traitement devra être répété à 3 mois de la première injection puis tous les 6 mois au long cours.

Les inhibiteurs de l’ANGPTL3 une nouvelle arme pour les hypercholestérolémies familiales homozygotes

Les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygotes (HFHo) ont souvent des taux de LDL circulants extrêmement élevés supérieurs à 10mmol/l.¹³ En conséquence ils développent une maladie cardiovasculaire précoce avant l’âge de 30 ans, voire avant 20 ans dans les formes les plus sévères.¹³ Malgré un traitement bien observé par des statines hautement efficaces, ces patients gardent des taux de LDL-C très élevés. Les inhibiteurs de PCSK9 dont le but est d’augmenter le nombre de récepteur au LDL sont souvent inefficaces car souvent ces patients présentent des mutations homozygotes du gène LDLR dites «null mutations» avec une perte de fonction majeure du récepteur des LDL.

Des voies alternatives au PCSK9 sont devenues de nouvelles cibles thérapeutiques pour la baisse effective du LDL-C chez les patients HFHo. Une de ces nouvelles cible est l’«angiopoeitine like 3» (ANGPTL3), protéine qui joue un rôle essentiel dans la synthèse des particules VLDL, précurseurs du LDL-C.¹⁴ Dans un essai clinique de phase IIIa versus placebo chez des patients atteints de HFHo, l’evinacumab, anticorps monoclonal inhibiteur de l’ANGPTL3, administré en i.v. toutes les 4semaines à la dose de 15mg/kg, a induit une baisse significative du taux de LDL-C de près de 49% par rapport au groupe contrôle avec une baisse similaire des taux de triglycérides.¹⁴ Par ailleurs, 28% des patients ont pu réduire leur taux de LDL-C <1,8mmol/l sans avoir besoin de LDL aphérèse.

Concernant la sécurité, les effets secondaires notables sont ceux souvent observées avec les autres anticorps monoclonaux telle que rhinopharyngite et syndrome pseudogrippal. Il n’a pas été noté d’effets secondaires musculaires dans ces études.^14,15 Suite à ces données la FDA ainsi que l’EMA ont approuvé l’evinacumab comme traitement des HFHo ce qui en fait la deuxième arme thérapeutique approuvée spécifiquement dans cette indication après le lomitapide.

En conclusion

L’arsenal thérapeutique dans l’hypercholestérolémie ne cesse de s’élargir permettant de mieux aborder les situations complexes en particulier en prévention secondaire cardiovasculaire, les intolérances aux statines ainsi que l’hypercholestérolémie familiale. Cela permettra aussi d’atteindre plus efficacement les cibles thérapeutiques énoncées par les sociétés savantes de prévention cardiovasculaire. Néanmoins les indications de ces traitements restent toutefois restreintes et limitées et nous restons toujours dans l’attente des résultats d’études de morbi-mortalité cardiovasculaire pour la plupart de ces thérapeutiques.