Anticoagulation en cas d’insuffisance rénale

Les anticoagulants oraux directs (AOD) ont largement remplacé les antivitamines K (AVK) en tant qu’anticoagulants oraux pour plusieurs raisons. L’une d’entre elles est la dégradation accélérée de la fonction rénale sous AVK. Toutefois, cette présentation du WebUp «Mise à jour en néphrologie» montre que les AOD ne sont pas un remède miraculeux. Les preuves manquent concernant l’utilisation des substances, notamment pour l’insuffisance rénale terminale, y compris le traitement de substitution rénale.

La fibrillation atriale (FA) est un problème quotidien dans la pratique médicale. La prévalence de la FA augmente conjointement avec la dégradation de la fonction rénale ainsi que le risque d’accident vasculaire cérébral (AVC) et d’embolie systémique. En cas de maladie rénale chronique (MRC) évolutive, le risque d’hémorragie augmente toutefois aussi sous anticoagulation orale (AO) dans le cadre de la prévention des événements thromboemboliques.

L’AO par antivitamines K (AVK) a été largement remplacée par les anticoagulants oraux directs (AOD). Contrairement aux AVK, qui ne sont pas éliminés par voie rénale, le dabigatran, un inhibiteur direct de la thrombine, est éliminé à 80% par les reins. L’édoxaban, le rivaroxaban et l’apixaban, des inhibiteurs directs du facteur Xa, sont éliminés à 50%, 35% et 27%, respectivement, par les reins.¹ Le contrôle des AVK se fait à l’aide de l’INR (INR cible en cas de FA: 2,0–3,0). Un INR trop élevé peut augmenter le risque d’hémorragie. En cas d’INR subthérapeutique, le risque d’AVC est accru.² Outre l’utilisation plus simple, trois raisons principales expliquent pourquoi les AOD sont privilégiés

• En cas de MRC, il devient de plus en plus difficile d’atteindre l’INR cible au fur et à mesure de la progression de l’insuffisance rénale. Le risque d’événements thromboemboliques ou d’hémorragie augmente.

• L’AO par AVK est associée à une diminution accrue du DFG, comme le montre notamment une étude du registre ORBIT-AF-II (Fig.1).^3–5Cet effet pourrait être une conséquence de l’augmentation de la calcification vasculaire liée aux AVK, lequel n’a pas été observé sous AOD.

• L’AO par AVK est le principal facteur de risque d’artériolopathie urémique calcifiante (calciphylaxie). Cette maladie rare mais grave, qui s’accompagne d’une nécrose cutanée, survient majoritairement au stade 5 de la MRC et dans environ 40% aux stades plus précoces.⁶

Fig. 1: Dégradation significative de la fonction rénale sous traitement par antivitamines K par rapport aux AOD (adaptée selon Inohara et al., 2020)³

AO en cas de MRC de stade 3

Une revue systématique de 53 publications évaluant l’efficacité et la sécurité des AOD par rapport à celles des AVK dans le cadre de la prévention des thromboembolies veineuses (TEV) récidivantes chez les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) de 30–50ml/min a montré que les AOD n’étaient pas inférieurs aux AVK en termes d’efficacité. Les AOD étaient significativement supérieurs aux AVK en ce qui concerne la survenue d’hémorragies.⁷ La prévention des événements thromboemboliques sous AOD par rapport aux AVK chez les patients atteints de FA a donné des résultats similaires.

AO en cas de MRC de stade 4

Chez les patients atteints de MRC sévère, les AOD n’étaient pas inférieurs aux AVK dans la prévention des TEV récidivantes et entraînaient significativement moins d’hémorragies.⁸ Une méta-analyse coréenne de 19 études menées sur des patients atteints de FA et de MRC sévère (ClCr <30ml/min) a également mis en évidence une non-infériorité en termes d’efficacité et moins de complications hémorragiques des AOD par rapport aux AVK.⁹ La dose d’AOD doit être réduite en fonction du stade de la MRC (Fig. 2).^1,10«Des contrôles réguliers de la créatinine chez les patients atteints de MRC de stade 3 et 4 sont essentiels pour pouvoir réagir à temps aux modifications de la fonction rénale en ajustant la dose», a souligné le Dr méd. Robert Schorn, médecin adjoint du Service de néphrologie de l’Hôpital de Lachen. L’European Heart Rhythm Association (EHRA) recommande de privilégier l’apixaban ou l’édoxaban pour l’anticoagulation en cas de DFG <30ml/min/1,73m², en raison de la faible clairance rénale, de la dose déjà réduite jusqu’à 50% et des preuves disponibles issues des ERC.¹ Il n’existe aucune comparaison directe entre les deux substances.

Fig. 2: Posologie des AOD en fonction de la fonction rénale (adaptée selon Steffel et al., 2018)¹

AO en cas de MRC de stade 5, y compris le traitement de substitution rénale

Les données disponibles concernant les AVK ou les AOD chez les patients atteints de MRC de stade 5 ou 5D sont globalement limitées. Une revue systématique, y compris une méta-analyse de 12 études observationnelles prospectives ou rétrospectives, portant sur la prévention des événements thromboemboliques par des AVK chez 17000 patients hémodialysés atteints de FA a mis en évidence une tendance, mais aucune réduction significative des AVC ischémiques. Le traitement a toutefois entraîné une augmentation significative des hémorragies, notamment des AVC hémorragiques.¹¹

Fig. 3: Études en cours sur l’AO en cas de MRC de stade 5D. Source: https://clinicaltrials.gov

Selon les directives de l’EHRA, une AO par AOD est contre-indiquée en cas de MRC de stade 5 (DFG <15ml/min/1,73m²) ou de dialyse obligatoire; elle n’est autorisée ni par Swissmedic ni par l’EMA.¹ Aux États-Unis, la FDA a en revanche homologué l’AO par l’apixaban chez les patients atteints de MRC de stade 5. Il est difficile d’évaluer le rapport bénéfice-risque. Une méta-analyse de 16 études observationnelles (n=17877), y compris 2 études avec AOD, montre que les AVK ou l’apixaban (2x2,5mg/j) ne réduisent pas la fréquence des AVC ischémiques chez les patients sous dialyse à long terme. Le risque d’hémorragie était cependant plus élevé sous AVK, dabigatran et rivaroxaban par rapport à celui sous apixaban ou sans AO.¹² Une étude de cohorte comparant le traitement par l’apixaban (2x2,5mg/j ou 2x5mg/j) et le traitement sans AO chez des patients dialysés n’a pas non plus révélé de bénéfice sur le risque d’AVC, mais a mis en évidence la survenue plus fréquente d’hémorragies sous apixaban.¹³ Un total de trois essais randomisés contrôlés ont évalué l’AO par AOD par rapport à celle sous AVK. L’étude belge VALKYRIE a comparé l’AO par AVK à celle par le rivaroxaban (10mg) chez 132 patients hémodialysés atteints de FA. Elle n’a observé aucune différence en ce qui concerne la fréquence des AVC, mais a démontré une réduction des événements cardiovasculaires fatals et non fatals, ainsi que moins d’hémorragies sous rivaroxaban.¹⁴ Les résultats de l’étude américaine RENAL-AF comparant une AO par AVK à celle par l’apixaban (2x2,5mg/j) dans la prévention des AVC chez les patients dialysés atteints de FA n’étaient pas concluants en raison de problèmes de sélection.¹⁵ L’étude allemande AXADIA-AFNET, qui a évalué le traitement par des AVK par rapport à celui par l’apixaban (2x2,5mg/j) chez 97 patients dialysés atteints de FA, n’a mis en évidence aucune différence entre les deux AO en termes d’efficacité et de risque d’hémorragie.¹⁶ Les ERC actuellement en cours (Fig. 3) devraient fournir davantage de preuves. «Sur la base des preuves disponibles, l’indication de l’anticoagulation chez les patients atteints de MRC de stade 5 et de FA reste un choix personnel nécessitant une bonne information du patient et une bonne documentation», a déclaré le spécialiste. Un traitement par des AOD n’est actuellement ni recommandé ni homologué dans ces cas. L’avis personnel de l’intervenant était le suivant: aucune AO dans la prévention primaire chez les patients atteints de MRC de stade 5 et de FA; des contrôles réguliers de l’INR en cas de traitement par AO; la discussion d’une fermeture de l’auricule; aucun traitement par AO chez les patients ayant des antécédents d’hémorragies.

En raison de l’absence de données concernant le traitement par des AOD, les AVK restent la seule option pour l’AO chez les personnes ayant une valve mécanique ou présentant une FA valvulaire, indépendamment du DFG.

Nouvelle pathologie: la néphropathie liée aux anticoagulants

La néphropathie liée aux anticoagulants («anticoagulant-related nephropathy», ARN) est une nouvelle étiologie de lésion rénale aiguë qui n’a pas encore été bien étudiée. Elle a été décrite pour la première fois en 2009 par Sergey Brodsky, un pathologiste de l’Université de Columbus, Ohio.¹⁷ Son apparition est surtout observée en cas d’AO excessive par AVK (INR >3,0). La prévalence est mal connue. Le risque semble toutefois plus important sous AVK par rapport à une AO par AOD.¹⁸ Histologiquement, on constate chez les patients une lésion tubulaire aiguë avec des érythrocytes et des cylindres érythrocytaires dans le système tubulaire. Ces derniers provoquent une occlusion et une lésion directe des tubules liées à l’hémoglobine et au fer. Les facteurs de risque d’ARN sont les suivants: âge avancé, hypertension artérielle, diabète sucré et néphropathie préexistante, notamment maladie des membranes basales minces. Le traitement consiste à arrêter les anticoagulants oraux et, le cas échéant, à les remplacer par l’héparine. L’importance des corticostéroïdes n’a pas encore été clarifiée. «Il faut penser à la néphropathie liée aux anticoagulants chez les patients présentant une lésion rénale aiguë d’étiologie indéterminée sous AO», a déclaré R. Schorn.