©
Getty Images/iStockphoto
NSTEMI – welche Antiplättchentherapie für wen?
<p class="article-intro">Im Zuge der Jahrestagung 2015 in London hat die Europäische Gesellschaft für Kardiologie (ESC) die Leitlinien für das Management des akuten Koronarsyndroms ohne persistierende ST-Hebung (NSTEMI) aktualisiert. Unter anderem wurden der diagnostische Algorithmus erneuert („rule-in/rule-out“ mittels „high-sensitivity troponin“), Telemetrie und Überwachung in die Empfehlung aufgenommen, die radiale Punktion als präferierter Zugangsweg für die Intervention definiert sowie die Wahl und das Timing der primären Behandlungsstrategie neu interpretiert. Weiters wurden die Auswahl der Antiplättchentherapie, der Zeitpunkt der Erstgaben und die Dauer neu festgelegt.</p>
<p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Key Points</h2> <ul> <li>Insgesamt stehen vier verschiedene P2Y<sub>12</sub>-Inhibitoren für die Kombination mit Aspirin in der Therapie des NSTEMI nach PCI zur Verfügung: Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor, Cangrelor.</li> <li>Nur durch die genaue Risikoabschätzung (Ischämie- vs. Blutungsrisiko), kann eine individualisierte Antiplättchentherapie zum Nettobenefit des Patienten beitragen.</li> <li>Eine besondere Herausforderung stellen Patienten mit Indikation zur vollen Antiko­agulation bei gleichzeitiger Indikation zur doppelten Antiplättchentherapie dar.</li> </ul> </div> <h2>Substanzen</h2> <p>Acetylsalicylsäure (Aspirin), ein Inhibitor der Cyclooxygenase, der irreversibel die Thrombozytenaggregation über Blockade des Thromboxan-A2-Weges hemmt, bleibt auch in den neuen Guidelines das Herzstück der doppelten Antiplättchentherapie (DAPT) bei NSTEMI. Als Sättigungsdosis werden 150–300mg per os (p.o.) bzw. 150mg intravenös (i.v.) empfohlen, mit einer Erhaltungsdosis von 75–100mg pro Tag.<sup>1–3</sup><br /> <br /><strong> P2Y<sub>12</sub>-Inhibitoren</strong> <br /><em> Clopidogrel</em> <br /> Clopidogrel inhibiert den P2Y<sub>12</sub>-Rezeptor und unterdrückt damit die ADP-vermittelte Thrombozytenaggregation. Nachteilig gegenüber den neueren P2Y<sub>12</sub>-Inhibitoren erweist sich die hohe Variabilität im Ansprechen, die durch genetische, metabolische und klinische Faktoren beeinflusst wird. Diese sogenannte „high on-treatment reactivity“ (HTPR) wird für die rekurrenten atherothrombotischen Komplikationen inkl. akuter Stentthrombosen unter ­Clopidogrel-Therapie verantwortlich gemacht.<sup>4, 5</sup> Aus diesem Grund sollen im Falle eines NSTEMI nur Patienten, die entweder nicht mit Ticagrelor oder Prasugrel behandelt werden können oder eine Indikation zur oralen Antikoagulation haben, mit Clopidogrel therapiert werden. Hierfür sollen 300–600mg Sättigungsdosis und anschließend 75mg Erhaltungsdosis verwendet werden (Empfehlungsgrad I, Evidenzgrad B).<sup>6</sup><br /> <br /> <em>Prasugrel</em><br /> Prasugrel inhibiert Thrombozytenaggregation über den gleichen Wirkungsmechanismus wie Clopidogrel, zeigt aber eine schnellere sowie potentere Wirkung und im Gegensatz zu Clopidogrel dürfte HTPR eine geringere Rolle spielen.<sup>7</sup> Im Vergleich zu Clopidogrel führt die Therapie mit Prasugrel (im Rahmen der DAPT) zu einer deutlichen Reduktion des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse. Die stärkere Wirkung zeigt sicher aber auch in vermehrten Blutungskomplikationen. Kontraindikationen für den Einsatz von Prasugrel sind vorangegangene TIA oder Schlaganfall. Bei Patienten >75 Jahre oder <60kg wird Prasugrel von den Richtlinien im Allgemeinen nicht empfohlen, obwohl eine Zulassung für Prasugrel 5mg/Tag für die beiden Subgruppen besteht. Patienten mit bekannter Koronaranatomie, die für eine PCI vorgesehen sind, sollen eine Sättigungsdosis von 60mg, mit einer Erhaltungsdosis von 10mg pro Tag, erhalten (Empfehlungsgrad I, Evidenzgrad B).<sup>8</sup> Im Gegensatz zu Ticagrelor und Clopidogrel ist Prasugrel im Rahmen eines konservativen Therapiekonzeptes nicht empfohlen (siehe „Pretreatment“ – ­Timing der Antiplättchentherapie).<br /> <br /><em> Ticagrelor</em><br /> Ticagrelor ist kein Prodrug und benötigt somit keine enzymatische Aktivierung zur Wirkungsentfaltung. Wie Prasugrel reduziert Ticagrelor das Auftreten von kardiovaskulären Komplikationen im direkten Vergleich zu Clopidogrel signifikant. Die potentere Wirkung von Ticagrelor geht aber mit vermehrten Blutungskomplikationen einher. Ticagrelor kann bei allen Patienten mit zumindest moderatem bis hohem ischämischem Risiko, unabhängig von der initialen Therapiestrategie und auch nach Clopidogrel-Vorbehandlung eingesetzt werden. Die Sättigungsdosis entspricht 180mg, mit 90mg zweimal täglich als Erhaltungsdosis (Empfehlungsgrad I, Evidenzgrad B).<sup>9</sup> <br /> <br /> <em>Cangrelor</em><br /> Cangrelor ist der einzige zugelassene ­parenterale P2Y<sub>12</sub>-Inhibitor. Er zeigt eine potente Thrombozytenaggregationshemmung in Kombination mit einer kurzen Halbwertzeit (<10 Minuten). Bis dato wurde das Medikament in drei großen klinischen Studien untersucht (24.910 Patienten). Insgesamt kann mit Cangrelor im Vergleich zu Clopidogrel eine Reduktion des relativen Risikos von 18 % für periprozeduralen Myokardinfarkt, Stentthrombose und Ischämie-bedingte Revaskularisierung erzielt werden. Entsprechend der ESC-Empfehlung kann Cangrelor mit 30mg/kg Bolus und 4mg/kg/min Infusion bei P2Y<sub>12</sub>-Inhibitor-naiven Patienten mit NSTEMI gegeben werden, wenn sie sich einer PCI unterziehen (Empfehlungsgrad IIb, Evidenzgrad A).<sup>10</sup><br /> <br /><strong> Glycoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren</strong> <br /> Glycoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren blockieren die Thrombozytenaggregation über die Inhibierung der Bindung von Fibrinogen an den aktivierten Glycoprotein-IIb/IIIa-Rezeptor. Die meisten Studien zum Einsatz dieser Substanzen sind aus der Zeit vor dem Routineeinsatz der P2Y<sub>12</sub>-Inhibitoren und eine Kombination wurde prospektiv nicht getestet. Bei NSTEMI ist deswegen der Einsatz dieser Substanzen beschränkt auf „Notsituationen“ oder bei thrombotischen Komplikationen während der PCI (Empfehlungsgrad IIb, Evidenzgrad C). Bei unbekannter Koronaranatomie ist der präemptive Einsatz nicht empfohlen.<sup>11</sup></p> <h2>Formen der Antiplättchentherapie</h2> <p><strong>„Pretreatment“: Timing der Antiplättchentherapie</strong><br /> Die Verwendung des Wortes „Pretreatment“ kann sich auf drei verschiedene Zeitpunkte im Rahmen der Therapie des NSTEMI beziehen (Abb. 1):<br /> 1) prähospitale Phase<br /> 2) intrahospitale Phase: Prä-Angio<br /> 3) intrahospitale Phase: Prä-PCI</p> <p><img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Kardio_1603_Weblinks_Seite63.jpg" alt="" width="" height="" /></p> <p>Aspirin soll sofort (prähospitale Phase) bei allen Patienten ohne Kontraindikationen unabhängig von der Therapiestrategie eingesetzt werden (Empfehlungsgrad I, Evidenzgrad A). Da nur ein Drittel aller Patienten mit NSTEMI aber ­tatsächlich eine PCI erhält, sind die Empfehlungen für das „Pretreatment“ mit P2Y<sub>12</sub>-Inhibitoren diffiziler. In der ACCOAST-Studie wurde gezeigt, dass ein Pretreatment mit Prasugrel (bevor die Koronaranatomie bekannt ist) zu keiner Verringerung der ischämischen Ereignisse führt, aber zu signifikant mehr Blutungskomplikationen.<sup>8</sup> Demnach wird das Pretreatment mit Prasugrel weder prähospital noch intrahospital empfohlen (Empfehlungsgrad III, Evidenzgrad B). Obwohl es für Clopidogrel und Ticagrelor keine adäquaten Studien zu diesem Thema gibt, ist es möglich, entsprechend der PLATO-Studie diese <em>bei gesicherter Diagnose</em> vor der Angiografie zu verabreichen. Bei nicht gesicherter Diagnose ist es ratsam, die Angiografie abzuwarten und, sollte eine schnelle P2Y<sub>12</sub>-Blockade notwendig sein, Cangrelor zu verabreichen. Mit dieser Herangehensweise ist es möglich, Zeit zu gewinnen, um sich dann entsprechend dem Risikoprofil des Patienten für einen P2Y12-Rezeptor-Inhibitor im Herzkatheter zu entscheiden. Weiters ist die präangiografische Gabe von P2Y<sub>12</sub>-Inhibitoren nicht empfohlen bei Patienten, die eine Indikation für eine orale Antikoagulation haben (Empfehlungsgrad III, Evidenzgrad C).<br /> <br /><strong> Duale Antiplättchentherapie (DAPT)</strong><br /><em> Vorzeitiges Absetzen der DAPT</em> <br /> Vorzeitiges Absetzen der DAPT kann zu katastrophalen thrombotischen Komplikationen führen und sollte deswegen nur unter äußerster Vorsicht und bei vitaler Indikation wie dringlicher Operation bzw. Blutung erfolgen. Bei „bare metal stents“ (BMS) kann nach einem und bei „drug-eluting stents“ (DES) nach drei Monaten das Absetzen des P2Y<sub>12</sub>-Inhibitors bei Indikation erwogen werden (Empfehlungsgrad IIb, Evidenzgrad C). Bei nicht dringlichen nichtkardialen Operationen (Aufschiebung möglich), sollte Ticagrelor oder Clopidogrel für 5 und Prasugrel für 7 Tage pausiert werden, wenn der Patient kein hohes ischämisches Risiko hat (Empfehlungsgrad IIa, Evidenzgrad C). <br /> <br /><em> Dauer der doppelten Antiplättchentherapie</em><br /> Bis dato war die Dauer der DAPT entsprechend den Guidelines strikt für 12 Monate nach NSTEMI mit PCI empfohlen (außer im Falle eines hohen Blutungsrisikos) (Empfehlungsgrad I, Evidenzgrad A).<sup>6</sup> Die neuen Guidelines erlauben erstmals eine Individualisierung der Therapiedauer der DAPT. So kann nach individueller Abwägung des ischämischen bzw. des Blutungsrisikos (inkl. des implantierten Stenttyps) die DAPT auf 3–6 Monate verkürzt (Empfehlungsgrad IIb, Evidenzgrad A)<sup>12, 13</sup> oder auf bis zu 30 Monate verlängert werden (Empfehlungsgrad IIb, Evidenzgrad A) (Abb. 2).<sup>14, 15</sup></p> <p><img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Kardio_1603_Weblinks_Seite64.jpg" alt="" width="" height="" /></p> <p><em>DAPT bei Patienten mit Indikation zur oralen Antikoagulation</em><br /> Die Kombination der DAPT mit oraler Antikoagulation (Tripeltherapie) führt zu einer signifikanten Steigerung der Blutungskomplikationen. Aus diesem Grund soll diese Therapie so kurz wie möglich angestrebt werden und sollte sich am ischämischen (CHA<sub>2</sub>DS<sub>2</sub>- VASc-Score) und am Blutungsrisiko (HAS-BLED) orientieren.<sup>16</sup> Aufgrund fehlender Sicherheitsdaten sollte der Einsatz von Prasugrel und Ticagrelor in der Tripeltherapie vermieden werden (Empfehlungsgrad III, Evidenzgrad C). Bei Patienten mit niedrigem thromboembolischem Risiko (CHA<sub>2</sub>DS<sub>2</sub>-VASc-Score 1 bei Männern bzw. 2 bei Frauen) kann eine Kombination aus DAPT anstatt einer Tripeltherapie erwogen werden (Empfehlungsgrad IIa, Evidenzgrad C). Bei niedrigem Blutungsrisiko (HAS-BLED ≤2) kann eine Tripeltherapie mit OAK, Aspirin und Clopidogrel 75mg/für 6 Monate erfolgen, gefolgt von OAK mit entweder Aspirin oder Clopidogrel bis zum 12. Monat (Empfehlungsgrad IIa, Evidenzgrad C). Bei hohem Blutungsrisiko (HAS-BLED ≥3) kann eine Tripeltherapie mit Aspirin und Clopidogrel für einen Monat erfolgen, gefolgt vom OAK mit entweder Aspirin oder Clopidogrel bis zum 12. Monat (Empfehlungsgrad IIa, Evidenzgrad C). Eine duale Therapie aus OAK mit Clopidogrel kann bei hohem Blutungsrisiko (HAS-BLED ≥3) und niedrigem Risiko für Stentthrombosen erwogen werden (Empfehlungsgrad IIb, Evidenzgrad B).<br /> <br /><em> Protonenpumpeninhibitoren bei DAPT</em> <br /> Trotz der gängigen klinischen Praxis ist der unreflektierte Einsatz von Protonenpumpeninhibitoren (PPI) nicht bei allen Patienten mit DAPT indiziert. Entsprechend den Guidelines sollen demnach nur Patienten mit erhöhtem Risiko für gastrointestinale Blutungen einen PPI erhalten. Hierzu zählen: vorangegangene gastrointestinale Blutungen bzw. Ulkusanamnese, Einnahme von NSAR oder Steroiden, Tripeltherapie (Antikoagulanzien plus DAPT). Das Patientenalter >65 ist kein ausreichender Risikofaktor für den PPI-Einsatz. Es müssen zumindest 2 der folgenden Risikofaktoren vorliegen, um eine Therapie mit PPI zu verschreiben: Alter >65, Dyspepsie/GERD, H.-pylori-Infektionen oder Alkoholkrankheit (Empfehlungsgrad I, Evidenzgrad B). Zu beachten ist, dass Patienten mit Clopidogrel-Therapie aufgrund Wechselwirkungen kein Omeprazol oder Esomeprazol erhalten sollen. Für Ticagrelor und Prasugrel gibt es solche Wechselwirkungen mit PPI nicht.</p></p>
<p class="article-footer">
<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
<div class="collapse" id="collapseLiteratur">
<p><strong>1</strong> The RISC Group: Risk of myocardial infarction and death during treatment with low dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease. Lancet 1990; 336: 827-30<br /><strong>2</strong> Lewis HD Jr. et al: Protective effects of aspirin against acute myocardial infarction and death in men with unstable angina. Results of a Veterans Administration Cooperative Study. The New England Journal of Medicine 1983; 309: 396-403<br /><strong>3</strong> Roffi M al: 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal 2016; 37: 267-315<br /><strong>4</strong> Parodi G et al: High residual platelet reactivity after clopidogrel loading and long-term cardiovascular events among patients with acute coronary syndromes undergoing PCI. JAMA 2011; 306: 1215-23<br /><strong>5</strong> Siller-Matula JM et al: Response variability to P2Y12 receptor inhibitors: expectations and reality. JACC Cardiovascular Interventions 2013; 6: 1111-28<br /><strong>6</strong> Yusuf S et al: Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. The New England Journal of Medicine 2001; 345: 494-502<br /><strong>7</strong> Wiviott SD et al: Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. The New England Journal of Medicine 2007; 357: 2001-15<br /><strong>8</strong> Montalescot G et al: Pretreatment with prasugrel in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. The New England Journal of Medicine 2013; 369: 999-1010<br /><strong>9</strong> Wallentin L et al: Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. The New England Journal of Medicine 2009; 361: 1045-57<br /><strong>10</strong> Angiolillo DJ et al: Bridging antiplatelet therapy with cangrelor in patients undergoing cardiac surgery: a randomized controlled trial. JAMA 2012; 307: 265-74<br /><strong>11</strong> Stone GW et al: Routine upstream initiation vs deferred selective use of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes: the ACUITY Timing trial. JAMA 2007; 297: 591-602<br /><strong>12</strong> Kim BK et al: A new strategy for discontinuation of dual antiplatelet therapy: the RESET trial (REal Safety and Efficacy of 3-month dual antiplatelet Therapy following Endeavor zotarolimus-eluting stent implantation). Journal of the American College of Cardiology 2012; 60: 1340-8<br /><strong>13</strong> Feres F et al: Three vs twelve months of dual antiplatelet therapy after zotarolimus-eluting stents: the OPTIMIZE randomized trial. JAMA 2013; 310: 2510-22<br /><strong>14</strong> Mauri L et al: Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents. The New England Journal of Medicine 2014; 371: 2155-66<br /><strong>15</strong> Bonaca MP et al: Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. The New England Journal of Medicine 2015; 372: 1791-800<br /><strong>16</strong> Hansen ML et al: Risk of bleeding with single, dual, or triple therapy with warfarin, aspirin, and clopidogrel in patients with atrial fibrillation. Archives of Internal Medicine 2010; 170: 1433-41</p>
</div>
</p>