Neue PAH-Therapie mit alternativem Wirkmechanismus

Mit Sotatercept befindet sich ein Medikament für die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) in weit fortgeschrittener klinischer Entwicklung. Die Ergebnisse der ersten abgeschlossenen Phase-III-Studie belegen die Wirksamkeit und liefern sogar Hinweise auf einen erfolgreichen Eingriff in das PAH-typische Remodeling der pulmonalen Gefäße.

Die PAHist eine progrediente Erkrankung, die wesentlich durch ein Remodeling in den pulmonalen Gefäßen angetrieben wird, das zu einer Verdickung und Versteifung der Gefäßwände mit resultierender Verkleinerung des Lumens führt. Dahinter steht eine Dysbalance zwischen proliferativen und antiproliferativen Mechanismen, so Dr. Marius Hoeper von der Universität Hannover.

Die in der Behandlung der PAH eingesetzten Medikamente basieren auf jeweils einem von drei pathophysiologisch relevanten Pathways: dem NO(Stickoxid)-Pathway, dem Endothelin-Pathway und dem Prostazyklin-Pathway.¹ Mit Sotatercept befindet sich nun eine Substanz mit einem von den anderen deutlich abweichenden Wirkmechanismus in weit fortgeschrittener klinischer Entwicklung. Sotatercept soll durch Inhibition von Activin in das Remodeling eingreifen und die Balance zwischen proliferativen und antiproliferativen Pathways wiederherstellen. Durch diesen Eingriff in das Remodeling bestehe theoretisch sogar die Chance, nicht nur den Verlauf der Erkrankung zu verlangsamen, sondern vielleicht sogar ein Reverse-Remodeling zu erreichen. Daten aus dem Tiermodell, die zeigen, dass Zellen in den verdickten Gefäßwänden unter Therapie mit Sotatercept in Apoptose gehen, wecken entsprechende Hoffnungen.^2,3

Hoeper präsentierte im Rahmen des ACC 2023 die Ergebnisse der Phase-III-Studie STELLAR, die Sotatercept in einer Population von 323 Patienten und Patientinnen mit PAH untersuchte. Die durchschnittliche Krankheitsdauer war neun Jahre. Bei Einschluss in die Studie waren 60% der Population unter maximaler Therapie mit drei PAH-Medikamenten schwer symptomatisch. Die Patienten erhielten randomisiert als Add-on entweder Sotatercept oder Placebo und wurden im Median über 7,5 Monate beobachtet. Primärer Endpunkt war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) in Woche 24.

Primärer Endpunkt und acht von neun sekundären Endpunkten erreicht

STELLAR erreichte den primären Endpunkt. Bei Patienten aus der Sotatercept-Gruppe verbesserte sich die 6MWD um durchschnittlich 40,8 Meter, während sie unter Placebo um einen Meter abnahm. Der Vorteil war statistisch signifikant und überschritt auch die Schwelle von 33 Metern, die als klinisch relevant gilt.

Außerdem wurden acht von neun sekundären Endpunkten erreicht. So verbesserte sich unter Sotatercept die Funktionsklasse, die NT-proBNP-Spiegel gingen zurück und die Lebensqualität verbesserte sich. Auch hinsichtlich der Zeit bis zur klinischen Verschlechterung war Sotatercept Placebo signifikant überlegen, wobei ein „clinical worsening event“ definiert war durch Tod, Verschlechterung der Belastbarkeit oder Hospitalisierung wegen PAH. Während in der Sotatercept-Gruppe neun (5,5%) Patienten ein solches Ereignis durchmachten, waren es unter Placebo 42 (26,3%), was einer relativen Risikoreduktion von 84% entspricht.

Als besonders ermutigend bezeichnet Hoeper die Ergebnisse bezüglich eines exploratorischen Endpunkts.In der Sotatercept-Gruppe wurde eine im Vergleich zur Placebogruppe um 13,9mmHg größere Reduktion des pulmonal-arteriellen Blutdrucks erreicht. Dazu Hoeper: „Das ist die eindrucksvollste Reduktion des Drucks in der Pulmonalarterie, die wir bislang bei vorbehandelten Patienten beobachten konnten. Für mich ist das ein starkes Signal dafür, dass wir tatsächlich eine gewisse Regression bereits eingetretener Veränderungen in den pulmonalen Gefäßen erreichen. Allerdings bleibt das aktuell noch eine Hypothese und muss in weiteren Studien untersucht werden.“Sotatercept wurde generell gut vertragen, die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren leichte Blutungskomplikationen (Nase, Gaumen) sowie Teleangiektasien. Die langfristige Relevanz dieser Nebenwirkungen muss weiter untersucht werden, so Hoeper.

Aktuell laufen zwei Phase-III-Studien mit Sotatercept, eine mit neudiagnostizierten PAH-Patienten, die andere mit einer im Vergleich zu STELLAR noch kränkeren Population. STELLAR wurde zeitgleich mit der Präsentation beim ACCpubliziert.⁴

Fazit

Bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie, mit stabiler Hintergrundtherapie, führte Sotatercept zu einer stärkeren Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit (6MWD) als Placebo.