22nd Cardiology Update 2017

Kardiologisches Spitzentreffen in Davos

Leading Opinions

20.04.2017

Der viertägige Cardiology-Update-Kurs gehört seit Jahren zu den wichtigsten europäischen Kardiologiekongressen. Für das breit gefächerte, anspruchsvolle Programm zeichnen das Zurich Heart House, die Europäische Gesellschaft für Kardiologie (ESC) und das Brigham and Women’s Hospital in Boston verantwortlich. Alle zwei Jahre reisen Teilnehmer aus der ganzen Welt nach Davos, um am Cardiology Update zu erfahren, welche Fortschritte in Bezug auf Prävention, Diagnose und Therapie von kardiovaskulären Erkrankungen gemacht wurden und welche Bedeutung die neuen Erkenntnisse für die tägliche Praxis haben. <hr /> <h2>Pathogenese der Arteriosklerose – Rolle von Entzündung und intestinalem Mikrobiom</h2> In der Pathogenese der Arteriosklerose spielt die Entzündung von Beginn an eine wichtige Rolle. «Die entscheidende Frage ist, ob wir die im Labor gewonnenen Erkenntnisse auf den Menschen übertragen können, ob wir also den Verlauf mit einer gezielten antiinflammatorischen Behandlung verbessern können», sagte Prof. Dr. med. Peter Libby, Boston. Ein mögliches Ziel ist das proinflammatorische Zytokin Interleukin-1ß. Canakinumab (Ilaris®) ist ein hochspezifischer humaner monoklonaler Antikörper, der die Bioaktivität von Interleukin-1ß neutralisiert. In der Phase- IIb-Studie zeigten Libby und sein Team, dass Canakinumab beim Menschen die Entzündungsmarker CRP, IL-6 und Fibrinogen signifikant reduziert, ohne dabei das LDL-C zu beeinflussen.1 Damit hatten sie eine Substanz gefunden, um die Hypothese zu testen, dass die Entzündung in der Pathogenese der Arteriosklerose eine wichtige Rolle spielt. In der CANTOS-Studie, die in diesem Jahr beendet werden soll, haben Libby und seine Mitarbeiter getestet, ob Canakinumab einen Einfluss auf die Rate an kardiovaskulären Ereignissen hat.2 «Dies ist die erste grosse, kontrollierte, randomisierte klinische Studie, die den entzündlichen Aspekt der Arteriosklerose untersucht. Falls sie positiv ausfällt, haben wir einen Beweis für die Entzündungshypothese und es eröffnet sich möglicherweise ein neuer therapeutischer Ansatzpunkt», schloss Libby. Man darf also gespannt sein auf die Publikation der CANTOS-Studie. Seit Kurzem wird auch über einen neuen möglichen Aspekt der Arteriosklerose, der für die Prävention wichtig sein könnte, diskutiert: das intestinale Mikrobiom. Von besonderem Interesse ist Trimethylamin- N-Oxid (TMAO), das atherogen und prothrombotisch wirken soll. Die Darmbakterien bilden aus Lecithinen (=Phosphatidylcholine), die wir mit der Nahrung aufnehmen, Trimethylamin, das in der Leber in TMAO oxidiert wird. 2011 wurde in «Nature» eine Studie publiziert, welche bei Patienten mit einer stabilen koronaren Herzkrankheit (KHK) eine Korrelation zwischen den TMAO-Plasmaspiegeln und der Anzahl betroffener Koronargefässe zeigte.3 «Dies beweist aber selbstverständlich noch keinen kausalen Zusammenhang », betonte Prof. Dr. med. Thomas Lüscher, Zürich. In einer klinischen Studie mit mehr als 4000 Patienten zeigten dieselben Forscher, dass die Produktion von TMAO vom Metabolismus des intestinalen Mikrobioms abhängig ist und dass erhöhte TMAO-Spiegel mit einem erhöhten Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) assoziiert sind.4 Im Januar 2017 erschien eine Studie, in der in zwei unabhängigen Kohorten von Patienten mit akutem Koronarsyndrom – der Cleveland-Kohorte und der Schweizer SPUM-Kohorte – der TMAO-Spiegel als prognostischer Faktor untersucht wurde.5 «In beiden Kohorten erwies sich ein erhöhter TMAO-Wert als unabhängiger Risikofaktor für MACE. Der TMAO-Plasmaspiegel gibt uns Hinweise zur kurz- und langfristigen Prognose von Patienten mit akutem Koronarsyndrom und könnte damit nützlich sein für die Risikostratifizierung », sagte Lüscher. Es stellt sich nun natürlich die Frage, ob die TMAO-Spiegel durch die Ernährung beeinflusst werden können. Vorstufen von TMAO finden sich in Eiern, Fleisch und in Meeresfrüchten. «Fisch scheint also ein zweischneidiges Schwert zu sein, einerseits sind die Omega-3-Fettsäuren protektiv, andererseits weisen sie die höchste Konzentration an TMAO-Vorstufen auf», hielt Lüscher fest. «Sollten wir also Vegetarier oder Veganer werden?» Tatsächlich haben Vegetarier und Veganer niedrigere TMAO-Spiegel und eine geringere Kapazität, aus oralem L-Carnitin TMAO zu bilden, als Menschen, die alles essen.6 «Wir sollten also bestimmt mehr Früchte und Gemüse essen», riet Lüscher. <h2>Weniger Kohlenhydrate und dafür mehr gesunde Fette</h2> Der Kardiologe und Epidemiologe Prof. Dr. med. Salim Yusuf von der McMaster University in Hamilton, Kanada, berichtete von den Erkenntnissen über den Zusammenhang zwischen Ernährung und kardiovaskulären (CV) Erkrankungen, welche die grosse epidemiologische Studie PURE bisher geliefert hat.7 In der seit 14 Jahren laufenden Studie wurden in 17 Ländern bisher 150 000 Personen über durchschnittlich fünfeinhalb Jahre beobachtet, entsprechend 825 000 Personenjahren. In Bezug auf die Makronährstoffe zeigen die Daten etwas Erstaunliches: Je höher der Anteil an Kohlenhydraten (KH) in der Ernährung ist, desto höher ist das CV Risiko. «Das ist eine sehr wichtige Erkenntnis. In den meisten westlichen Ländern ist der KH-Anteil aufgrund der Empfehlung, den Fettanteil zu vermindern und stattdessen mehr KH zu essen, angestiegen. Wenn der KH-Anteil aber mehr als 40–55 % der täglichen Energiezufuhr beträgt, steigt das CV Risiko steil an. Die WHO hat festgelegt, dass bis 75 % vertretbar sind – das ist falsch», stellte Yusuf fest. Die zweite Überraschung ist, dass das CV Risiko abnimmt, wenn der Fettanteil in der Ernährung erhöht wird. Betrachtet man die Art der Fette, fällt auf, dass gesättigte Fette, in normalen Mengen genossen, nicht schädlich sind und vielleicht sogar einen günstigen Effekt haben, dass mehrfach ungesättigte Fette, wie sie in verschiedenen, meist verarbeiteten Pflanzenölen und Fischen vorkommen, bezüglich des CV Risikos neutral sind und dass einfach ungesättigte Fette, die in Oliven- und Rapsöl, in Avocados, Nüssen und Samen enthalten sind, einen klaren Benefit haben. «Es gilt also festzuhalten: Einige Fette sind gut und einige Fette sind neutral, aber Kohlenhydrate sind schädlich, wenn sie mehr als 50 % der Kalorienzufuhr ausmachen», betonte Yusuf. «Es gibt beispielsweise absolut keine Evidenz dafür, weshalb wir weniger Milch oder fettarme Milch trinken sollten, wie dies häufig propagiert wird. Im Gegenteil: Täglicher Konsum von Käse und Milch hat wahrscheinlich sogar einen positiven Einfluss auf das CV Risiko. Fette aus rotem Fleisch sind diesbezüglich neutral und weisses Fleisch hat vielleicht einen moderaten Benefit», führte Yusuf weiter aus. Was den Zusammenhang zwischen dem Salzkonsum und dem CV Risiko betrifft, haben Yusuf und Mitarbeiter in zwei Studien eine J-Kurve gefunden.8, 9 Demnach sind die CV Mortalität und das Risiko für CV Ereignisse bei einem täglichen Salzkonsum von 3–6g am geringsten. In einer weiteren grossen Studie zeigte sich, dass ein höherer Salzkonsum das CV Risiko nur bei Hypertonikern erhöht, während eine Zufuhr von <3g/d das Risiko in der gesamten Population erhöht.10 «Bei Hypertonikern ist es also sehr sinnvoll, den täglichen Salzkonsum auf 3–6g zu beschränken. Alle anderen können Sie damit in Ruhe lassen», riet Yusuf. Die PURE-Daten bestätigen, dass ein erhöhter Konsum von Früchten (>2–3 Portionen pro Tag, egal welche Sorte) einen protektiven Effekt in Bezug auf das CV Risiko hat. Für Gemüse konnte dieser Effekt nicht gezeigt werden, ausser für Hülsenfrüchte. «Aber nicht jedes Nahrungsmittel muss gut sein. Wenn es neutral ist, essen Sie davon, so viel Sie mögen. Ich mag Gemüse und esse viel davon», schloss Yusuf. <h2>Sind individuelle Blutdruckziele doch besser als «one size fits all»?</h2> Beobachtungsstudien weisen darauf hin, dass es bei Erwachsenen ohne vaskuläre Erkrankung eine progressive, lineare Beziehung gibt zwischen dem Blutdruck und dem Risiko, an einem Herzinfarkt oder einem ischämischen Schlaganfall zu sterben. Bei Patienten mit einer kardiovaskulären Erkrankung und besonders bei solchen mit einer KHK scheint es diesbezüglich jedoch eine J-Kurve zu geben. So zeigte beispielsweise die TNT-Studie, dass bei KHK-Patienten die Rate an CV Ereignissen bei einem Blutdruck von 146,3/81,4mmHg am geringsten war und das Risiko bei Werten <110–120/<60– 70mmHg exponentiell zunahm. Einzige Ausnahme war das Schlaganfallrisiko, hier war ein niedrigerer systolischer Blutdruck besser.11 Keine Hinweise auf eine J-Kurve fand eine Studie mit 1,25 Millionen Teilnehmern, die zeigte, dass das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse in allen Altersgruppen bei denjenigen am geringsten war, die einen Blutdruck von 90–114/60–74mmHg hatten.12 Auch die Autoren einer 2016 publizierten Metaanalyse kommen zum Schluss, dass der systolische Blutdruck unter 130mmHg reduziert werden sollte.13 Pro 10mmHg Reduktion des systolischen Blutdrucks ergab sich für MACE, KHK, Schlaganfall, Herzinsuffizienz und die Gesamtmortalität jeweils eine signifikante Risikoreduktion. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz; hier kann eine zu starke Blutdrucksenkung zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. «Und dann kam die SPRINT-Studie, die ebenfalls zeigte, dass bei Patienten mit einem hohen CV Risiko, aber ohne Diabetes das Risiko für tödliche und nicht tödliche CV Ereignisse und die Gesamtmortalität signifikant abnimmt, wenn der systolische Blutdruck auf 14 sagte Lüscher. Die HOPE-3-Studie wiederum zeigte, dass die intensivere Blutdrucksenkung bei Personen mit mindestens einem CV Risikofaktor, aber ohne manifeste CV Erkrankung keinen signifikanten Effekt auf die CV Ereignisse hat.15 Das relative Risiko wurde jedoch durch die Behandlung mit Rosuvastatin im Vergleich zu Placebo um 24 % reduziert.16 Die Subgruppenanalyse zeigt allerdings, dass die Blutdrucksenkung bei Patienten mit hypertonen Blutdruckwerten zu Beginn der Studie das Risiko für CV Ereignisse sehr wohl reduziert. Zusammenfassend hielt Lüscher fest: <ul> <li>Zwischen dem Blutdruck und MACE gibt es eine lineare Beziehung.</li> <li>Abhängig von der untersuchten Population gibt es möglicherweise eine J-Kurve.</li> <li>Eine Blutdrucksenkung auf</li> <li>Wird der Blutdruck unter 120–130mmHg gesenkt, gilt es die Nierenfunktion im Auge zu behalten.</li> <li>Das Ausmass der Risikoreduktion ist abhängig von der Beobachtungzeit.</li> </ul> «Daraus folgt, dass die Leitlinien überdacht und wieder individuelle Blutdruckziele definiert werden müssen», schloss Lüscher. <h2>Welche Patienten profitieren von Sacubitril/Valsartan (Entresto®)?</h2> «Für die Übertragung der Daten aus der PARADIGM-HF-Studie17 in den klinischen Alltag ist es wichtig, sich einige Punkte in Erinnerung zu rufen», sagte Prof. Dr. med. Karl Swedberg, Göteborg. So waren beispielsweise die signifikanten Vorteile von Sacubitril/Valsartan konsistent in allen Subgruppen. Der Effekt trat zudem sehr früh auf, bereits nach einem Monat zeigte sich ein Vorteil für Sacubitril/Valsartan. Für die Klinik von grosser Bedeutung sind auch die verschiedenen Analysen, die nachträglich unterschiedliche Aspekte der PARADIGM-HF-Daten untersucht haben. Dabei zeigte sich, dass die hochsignifikante Reduktion der CV Mortalität und der Zahl an Hospitalisationen wegen Herzinsuffizienz unter Sacubitril/Valsartan unabhängig war von der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF),18 vom individuellen CV Risiko der Patienten,19 vom Alter (>1500 Patienten waren älter als 75 Jahre),20 vom Blutdruck bei Studienbeginn21 und von der Hintergrundtherapie (ICD, Betablocker, Aldosteronantagonist). 22 «Der Vorteil von Sacubitril/Valsartan war über alle Subgruppen konsistent», hielt Swedberg fest. Eine wichtige Frage ist auch, ob Patienten, bei denen die Dosis reduziert werden muss, den gleichen Benefit von Sacubitril/ Valsartan haben wie diejenigen mit der Standarddosis. «Es ist nicht erstaunlich, dass diese Patienten insgesamt eine höhere Ereignisrate hatten, weil sie kränker waren als die Patienten ohne Dosisreduktion. Der Effekt von Sacubitril/Valsartan im Vergleich mit Enalapril in reduzierter Dosis war jedoch der gleiche wie in der Gruppe mit der Standarddosis»,23 erklärte Swedberg. Die Empfehlungen von Swedberg für den Einsatz von Sacubitril/Valsartan sind in Tabelle 1 zusammengefasst. «Meine Empfehlungen unterscheiden sich insofern von den Guidelines, als diese Sacubitril/Valsartan erst ab einer LVEF von =35 % empfehlen. Die Daten zeigen aber, dass Patienten mit einer LVEF zwischen 35 und 40 % gleichermassen davon profitieren. Das Medikament sollte diesen Patienten meines Erachtens deshalb nicht vorenthalten werden», schloss Swedberg. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Innere_1702_Weblinks_s46_tab1.jpg" alt="" width="1421" height="628" /> Quelle: Cardiology Update – 22nd International Postgraduate Course on Cardiovascular disease, 11. bis 15. Februar 2017, Davos <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Ridker PM et al; CANTOS Pilot Investigative Group: Effects of interleukin-1ß inhibition with canakinumab on hemoglobin A1c, lipids, C-reactive protein, interleukin-6, and fibrinogen: a phase IIb randomized, placebo-controlled trial. Circulation 2012; 126: 2739-48 2 Ridker PM et al: Interleukin-1ß inhibition and the prevention of recurrent cardiovascular events: rationale and design of the Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS). Am Heart J 2011; 162 597-605 3 Wang Z et al: Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature 2011; 472: 57-63 4 Tang WH et al: Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N Engl J Med 2013; 368: 1575-84 5 Li XS et al: Gut microbiota-dependent trimethylamine N-oxide in acute coronary syndromes: a prognostic marker for incident cardiovascular events beyond traditional risk factors. Eur Heart J 2017; [epub ahead of print] 6 Koeth RA et al: Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat Med 2013; 19: 576-85 7 Yusuf S et al; PURE Investigators: Cardiovascular risk and events in 17 low-, middle-, and high-income countries. N Engl J Med 2014; 371: 818-27 8 O’Donnell MJ et al: Urinary sodium and potassium excretion and risk of cardiovascular events. JAMA 2011; 306: 2229-38 9 O’Donnell M et al; PURE Investigators: Urinary sodium and potassium excretion, mortality, and cardiovascular events. N Engl J Med 2014; 371: 612-23 10 Mente A et al; PURE, EPIDREAM and ONTARGET/TRANSCEND Investigators: Associations of urinary sodium excretion with cardiovascular events in individuals with and without hypertension: a pooled analysis of data from four studies. Lancet 2016; 388: 465-75 11 Bangalore et al; Treating to New Targets Steering Committee and Investigators: J-curve revisited: an analysis of blood pressure and cardiovascular events in the Treating to New Targets (TNT) Trial. Eur Heart J 2010; 31: 2897-908 12 Rapsomaniki E et al: Blood pressure incidence of twelve cardiovascular diseases: lifetime risks, healthy life-years lost, an age-specific associations in 1.25 million people. Lancet 2014; 383: 1899-911 13 Ettehad D et al: Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2016; 387: 957-67 14 SPRINT Research Group: A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control. N Engl J Med 2015; 37: 2103-16 15 Yusuf S et al; HOPE-3 Investigators: Blood-pressure and cholesterol lowering in persons without cardiovascular disease. N Engl J Med 2016; 374: 2032-43 16 Yusuf S et al; HOPE-3 Investigators: Cholesterol lowering in intermediate-risk persons without cardiovascular disease. N Engl J Med 2016; 374: 2021-31 17 McMurray JJ et al; PARADIGM-HF Investigators and Committees: Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014; 371: 993-1004 18 Solomon SD et al: Influence of ejection fraction on outcomes and efficacy of sacubitril/valsartan (LCZ696) in heart failure with reduced ejection fraction: the prospective comparison of ARNI with ACEI to determine impact on global mortality and morbidity in heart failure (PARADIGM- HF) trial. Circ Heart Fail 2016; 9: e002744 19 Simpson J et al: Comparing LCZ696 with enalapril according to baseline risk using the MAGGIC and EMPHASIS-HF risk scores: an analysis of mortality and morbidity in PARADIGM- HF. J Am Coll Cardiol 2015; 66: 2059-71 20 Jhund PS et al: Efficacy and safety of LCZ696 (sacubitril-valsartan) according to age: insights from PARADIGM-HF. Eur Heart J 2015; 36: 2576-84 21 Böhm M et al: Systolic blood pressure, cardiovascular outcomes and efficacy and safety of sacubitril/valsartan (LCZ696) in patients with chronic heart failure and reduced ejection fraction: results from PARADIGM-HF. Eur Heart J 2017 [epub ahead of print] 22 McMurray: ACC 2016 23 Vardeny O et al: Efficacy of sacubitril/valsartan vs. enalapril at lower than target doses in heart failure with reduced ejection fraction: the PARADIGM-HF trial. Eur J Heart Fail 2016; 18: 1228-34 </div>

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