Herzinsuffizienz: Innovationen im klinischen Setting

Das Management der Herzinsuffizienz in ihren unterschiedlichen Manifestationen ist naturgemäß ein wesentlicher Themenkomplex im Rahmen der ESC-Kongresse. In diesem Jahr standen aktuelle und zum Teil bahnbrechende Studienergebnisse zur Therapie der sowohl akuten als auch chronischen Herzinsuffizienz sowie zur Device-Therapie auf dem Programm.

ADVOR-Studie: Neues zu Diuretika bei Herzinsuffizienz

Akute dekompensierte Herzinsuffizienz (HI) ist ein lebensbedrohlicher Zustand mit nach wie vor suboptimaler Prognose. Die Leitlinien empfehlen den Einsatz von Schleifendiuretika zur Entwässerung und damit zur Besserung der Symptome, aber viele Patienten bleiben auch unter Medikation gestaut. Kongestion bei Entlassung aus dem Krankenhaus hat sich als starker Prädiktor für Rehospitalisierung und Tod erwiesen, so Wilfried Mullens vom Hospital Oost-Limburg (ZOL) in Genk, Belgien. Daher empfehlen die Leitlinien, vor der Spitalsentlassung auf Zeichen von Stauung zu achten und bei Bedarf die Behandlung zu optimieren.¹ Allerdings fehle es an Evidenz, wie diese Optimierung aussehen könne, zumal die einzige in dieser Indikation zugelassene Medikamentengruppe die Schleifendiuretika sind und auch zu diesen in der Indikation akute dekompensierte Herzinsuffizienz nur Daten aus relativ kleinen Studien verfügbar sind.

Eine weitere Substanz mit ausgeprägt diuretischer Wirkung ist der Carboanhydrasehemmer Acetazolamid, der unter anderem beim Morbus Menière zum Einsatz kommt. Im Rahmen der randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten ADVOR-Studie,² deren Ergebnisse Mullens in einer Hotline Session des ESC 2022 vorstellte, wurde nun untersucht, ob Acetazolamid in Kombination mit Schleifendiuretika bei Patienten mit akuter dekompensierter Herzinsuffizienz Stauung reduzieren kann. Synergistische Effekte seien anzunehmen, so Mullens, da Schleifendiuretika die Natriumresorption am distalen Tubulus reduzieren, während Acetazolamid am proximalen Tubulus wirkt.

In die Studie wurden an 27 Zentren in Belgien 519 erwachsene Patienten mit akuter dekompensierter Herzinsuffizienz eingeschlossen. Das Durchschnittsalter lag bei 78 Jahren, 63% waren Männer. Die Patienten hatten für mindestens einen Monat Schleifendiuretika eingenommen und zeigten zumindest ein Zeichen von Volumsüberlastung (Aszites, Pleuraerguss oder Ödeme) sowie erhöhte Spiegel natriuretischer Peptide. Bei Randomisierung wurden bei allen Patienten orale Diuretika abgesetzt und durch intravenöse Diuretika ersetzt. Zusätzlich erhielten die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder intravenöses Acetazolamid (500mg einmal täglich) oder Placebo über drei Tage oder bis zur erfolgreichen Entwässerung. Primärer Endpunkt war die erfolgreiche Dekongestion am Tag vier.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt. Entstauung trat bei 108 der 256 Patienten (42,2%) in der Acetazolamid-Gruppe sowie 79 der 259 Patienten (30,5%) in der Placebogruppe ein (Abb. 1). Dies entspricht einer signifikanten (p=0,0009) Verbesserung der Chance auf erfolgreiche Entwässerung um 46%. Von den lebend aus dem Krankenhaus entlassenen 241 Patienten aus der Acetazolamid-Gruppe konnten schließlich 190 (78,8%) erfolgreich entstaut werden. Von den 232 Überlebenden aus der Placebogruppe zeigten 145 (62,5%) bei Spitalsentlassung keine Kongestion. Patienten aus der Acetazolamid-Gruppe mussten auch kürzer im Krankenhaus bleiben als Placebopatienten (8,8 vs. 9,8 Tage). Diese Ergebnisse waren durch alle Subgruppen konsistent. Hinsichtlich des sekundären Endpunkts Kompositum aus Gesamtmortalität und Rehospitalisierung wegen Herzinsuffizienz innerhalb von drei Monaten zeigte sich zwischen den Gruppen jedoch kein Unterschied, wobei die Autoren betonen, dass die Studie nicht die Power hatte, Differenzen in der Mortalität nachzuweisen. Auch hinsichtlich der Nebenwirkungen (Nierenfunktionsverschlechterung, Hypokaliämie und Hypotonie) unterschieden sich die beiden Gruppen nicht.³

Mullens: „ADVOR war die bislang größte randomisierte Diuretikastudie in der Indikation akute dekompensierte Herzinsuffizienz. Acetazolamid ist einfach anzuwenden, sicher, wirksam, nicht mehr patentiert und billig. Es ist daher anzunehmen, dass die Ergebnisse von ADVOR die Behandlung der akuten dekompensierten Herzinsuffizienz in aller Welt verändern werden.“

DELIVER und EMPEROR-Preserved: SGLT2-Inhibitoren bei HFpEF wirksam

Eine Metaanalyse der Studien zu Dapagliflozin und Empagliflozin zeigt, dass SGLT2-Inhibitoren bei Herzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Auswurffraktion hilfreich sind. Für diese Analyse wurden die Ergebnisse der Studien DELIVER⁴ und EMPEROR-Preserved⁵ zu Dapagliflozin und Empagliflozin gepooled ausgewertet. Methodisch wurde diese Analyse möglich, indem die Daten aus DELIVER auf Patienten- und die Daten aus EMPEROR-Preserved auf Studienebene herangezogen und die Definitionen von Endpunkten und Subgruppen harmonisiert wurden. Primärer Endpunkt der Metaanalyse war ein Kompositum aus kardiovaskulärem Tod und erster Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz. Als sekundäre Endpunkte wurden unter anderem kardiovaskulärer Tod, Gesamtmortalität, erste und wiederholte Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz, dringende Arztbesuche wegen Herzinsuffizienz, Hospitalisierungen insgesamt sowie Patient Reported Outcomes ausgewertet. Darüber hinaus wurde in präspezifizierten Subgruppen nach Alter, Geschlecht, Ethnizität, Body-Mass-Index (BMI), systolischem Blutdruck, „New York Heart Association“-Klasse, Diabetesstatus, Vorhofflimmern, Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz innerhalb der letzten 12 Monate vor Einschluss in die Studie, Nierenfunktion, Einnahme von Medikamenten gegen Herzinsuffizienz sowie der linksventrikulären Auswurffraktion bei Einschluss in die Studie getrennt ausgewertet.

In die Analyse eingeschlossen wurden insgesamt 12251 Patienten mit Herzinsuffizienz mit leicht reduzierter oder erhaltener linksventrikulärer Auswurffraktion, die Beobachtungszeit betrug im Median über 2,2 bis 2,3 Jahre. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 72 Jahren, 44% waren Frauen. Die Analyse ergab eine Reduktion des primären Endpunkts durch SGLT2-Inhibitoren um 20% (HR: 0,80; 95% CI: 0,73–0,87; p<0,001). Ausschlaggebend für den sehr deutlichen Effekt auf den primären Endpunkt waren die reduzierten Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz (HR: 0,74; 95% CI: 0,67–0,83). Es wurden jedoch beide Komponenten des Endpunkts günstig beeinflusst. Die Reduktion kardiovaskulärer Todesfälle lag bei 12% (HR: 0,88; 95% CI: 0,77–1,00). Unter den zahlreichen sekundären Endpunkten wurden erste und wiederholte Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz (27%), dringende Arztkontakte wegen Herzinsuffizienz (35%) sowie die Gesamtzahl der Hospitalisierungen (7%) reduziert. Hinsichtlich der Lebensqualität konnte eine Verbesserung in mehreren Komponenten des „Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire“ (KCCQ) beobachtet werden. Diese Effekte waren unabhängig von der linksventrikulären Auswurffraktion und den bereits bestehenden Therapien der Herzinsuffizienz und auch sonst durch alle Subgruppen konsistent. Proteomikanalysen (= umfassende Analysen von Proteinen zu einem Zeitpunkt) zeigen, dass die Effekte der SGLT2-Inhibitoren auf Herz und Nieren nicht durch deren blutzuckersenkende Wirkung begründet sein dürften. Vielmehr gibt es mittlerweile Hinweise, dass SGLT2-Inhibitoren systemische Inflammation und Fibrosierung reduzieren. Weiters dürften SGLT2-Inhibitoren die Autophagie ankurbeln und damit das Remodeling in Herz und Nieren vermindern.

Die Daten der DELIVER-Studie zu Dapagliflozin in der Indikation Herzinsuffizienz mit erhaltener oder leicht reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion zeigten hinsichtlich des primären Endpunkts des kardiovaskulären Todes und der Verschlechterung der Herzinsuffizienz eine signifikante Risikoreduktion um 18% (HR: 0,82; 95% CI: 0,73–0,92; p<0,001). Die Signifikanz des kardiovaskulären Todes wurde hingegen knapp verfehlt und lediglich eine numerische Überlegenheit von Dapagliflozin beobachtet. Auch hinsichtlich sekundärer Endpunkte wie der Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz sowie der Symptomatik, gemessen mit dem KCCQ, schnitt Dapagliflozin besser ab. Die Vorteile von Dapagliflozin waren durch alle Subgruppen gegeben und insbesondere unabhängig von der Auswurffraktion. Patienten mit LVEF über 60% oder mit einer in den Monaten vor der Studie verbesserten Auswurffraktion sowie kürzlich hospitalisierte Patienten zeigten ein ähnlich gutes Ansprechen auf die Therapie.

Metaanalyse zu DELIVER und DAPA-HF: SGLT2-Inhibitoren bei HFrEF

Eine ebenfalls im Rahmen des ESC 2022 vorgestellte Metaanalyse der Studien DELIVER und DAPA-HF⁶ zeigt, dass diese Unabhängigkeit von der LVEF auch den Bereich der reduzierten Auswurffraktion einschließt. In der gepoolten Analyse der Studien war das Risiko für kardiovaskulären Tod um 14% (HR: 0,86; 95% CI: 0,76–0,97; p=0,01), die Gesamtmortalität um 10% (HR: 0,90; 95% CI: 0,82–0,99; p=0,03) sowie die Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz um 29% (RR: 0,71; 95% CI: 0,65–0,78; p<0,001) reduziert. Auch schwere kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) traten um 11% seltener auf (HR: 0,90; 95% CI: 0,81–1,00; p=0,045). DELIVER wurde zeitgleich mit der Präsentation im „New England Journal of Medicine“ publiziert.⁵

PERSPECTIVE-Studie: keine kognitive Einschränkung durch Neprilysin-Inhibition

Entwarnung gibt es hinsichtlich der Befürchtung, Neprilysin-Inhibition könne sich ungünstig auf die kognitive Funktion auswirken, zumal theoretische Überlegungen eine verstärkte Amyloid-β-Ablagerung unter Neprilysin-Inhibition nahelegen. Die Tatsache, dass die Inzidenz kognitiver Einschränkung bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit 30–80% sehr hoch ist, gibt dieser Frage zusätzliche klinische Bedeutung. Nun zeigte allerdings die im Rahmen des ESC 2022 vorgestellte PERSPECTIVE-Studie, dass die Behandlung der Herzinsuffizienz mit dem Neprilysin-Inhibitor Sacubitril/Valsartan im Vergleich zu Valsartan alleine keinen Effekt auf die Kognition von Patienten mit Herzinsuffizienz mit leicht reduzierter oder erhaltener linksventrikulärer Auswurffraktion hat. Darüber hinaus zeigte die Studie sogar, dass unter Behandlung mit Sacubitril/Valsartan über drei Jahre in den Gehirnen der Probanden weniger Amyloid β abgelagert wurde als in der Kontrollgruppe. Dies könne ein statistisches Artefakt sein, so Studienautor Prof. Dr. John McMurray von der University of Glasgow (Schottland), da PERSPECTIVE auf klinische Endpunkte ausgelegt war. Was diese angeht, könne nun jedoch Entwarnung gegeben werden. Man wisse jetzt aus einer randomisierten, kontrollierten Studie, dass Neprilysin-Inhibition auch über längere Zeit keinen ungünstigen Einfluss auf die Kognition hat.⁷

MOMENTUM-3-Studie: 5-Jahres-Daten zu LVAD HeartMate3™ vs. HeartMate II™

Die Studie MOMENTUM 3 lieferte Ergebnisse, die für Patienten mit weit fortgeschrittener Herzinsuffizienz von hoher Relevanz sind. Untersucht wurden Sicherheit und Wirksamkeit des linksventrikulären Unterstützungssystems (Left Ventricular Assist Device, LVAD) HeartMate 3™ bei der Behandlung der fortgeschrittenen, therapierefraktären, linksventrikulären Herzinsuffizienz. Die Pumpe zeichnet sich durch mehrere konstruktive Innovationen aus. Sie hat keine mechanischen Lager und einen gepulsten Blutstrom, womit Scherkräfte reduziert sowie Stauung und Thrombosen vermieden werden sollen.

In MOMENTUM 3 wurde das LVAD HeartMate 3™ mit dem LVAD HeartMate II™ bei der Behandlung von HI im fortgeschrittenen Stadium verglichen. An der Studie nahmen 1028 Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse IIIB oder IV teil. Die Studie zeigte die signifikante Überlegenheit von HeartMate 3™. In der Langzeitkohorte betrug die Überlebensrate mit HeartMate 3™ nach zwei Jahren 79% (gegenüber 76,7% beim Vorgängermodell). Darüber hinaus wiesen Patienten mit dem HeartMate 3™ eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität um über 30 Punkte (nach dem KCCQ-Fragebogen) auf. Nach zwei Jahren war bei 98,6% der Patienten keine Pumpenthrombose (Gerinnungsstörung) aufgetreten (gegenüber 86,1% beim Vorgängermodell). Auch die Inzidenz von Schlaganfällen war mit dem HeartMate 3™ geringer als mit dem HeartMate II™. Es handelt sich um die weltweit größte Studie zu linksventrikulären Unterstützungssystemen, in der Ergebnisse sowohl der Kurzzeit- als auch der Langzeitbehandlung ausgewertet wurden. Die Studie wurde nach zwei Jahren abgeschlossen und bildete die Basis für die Zulassung von HeartMate 3™ durch die FDA.

Im Anschluss wurde MOMENTUM 3 in einer offenen Verlängerungsstudie fortgesetzt, deren Ergebnisse über fünf Jahre nun im Rahmen des ESC 2022 vorgestellt wurden.⁸ MOMENTUM 3 ist bislang die einzige Studie, die 5-Jahres-Daten zu einem linksventrikulären Unterstützungssystem liefert. Die Studie sollte zeigen, ob die nach zwei Jahren beobachteten Vorteile auch nach fünf Jahren nachweisbar sind und ob es hinsichtlich des Gesamtüberlebens Unterschiede zwischen den Gruppen gibt. Das Gesamtüberleben wurde als primärer Endpunkt gewählt. Die Antwort lautet: Ja. Nach fünf Jahren betrug das Gesamtüberleben von Patienten mit HeartMate 3™ 58,4% im Vergleich zu 43,7% mit HeartMate II™ (Abb. 2). Daraus ergibt sich eine signifikante Reduktion des Mortalitätsrisikos um 28%. Das Risiko für einen kombinierten Endpunkt aus Schlaganfall mit bleibenden Schäden und Explantation der Pumpe wegen Fehlfunktion war mit HeartMate 3™ um 45% geringer. Ausschlaggebend für diese Überlegenheit waren Outcomes, die mit Hämokompatibilität (Schlaganfall, Device-Thrombosen, Blutungen) in Zusammenhang stehen. Die Daten zeigen, dass das mediane Überleben nach fünf Jahren nicht erreicht war und dass es also möglich ist, das Leben von Patienten mit weit fortgeschrittener Herzinsuffizienz durch Einsatz eines linksventrikulären Unterstützungssystems um mehr als fünf Jahre zu verlängern, so Studienautor Prof. Dr. Mandeep Mehra von der Harvard Medical School in Boston (USA) anlässlich der Präsentation der Daten.

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