Einsatz von Vasodilatatoren: PAH assoziiert mit Bindegewebserkrankung

Die pulmonal-arterielle Hypertension (PAH) ist eine seltene Erkrankung, die gemeinsam mit Bindegewebserkrankungen wie der systemischen Sklerose auftreten kann. Die zeitnahe PAH-Diagnose bei diesen Patient:innen ist entscheidend, da sie mit einer erheblichen Prognoseverschlechterung einhergeht. Nach Diagnosestellung mittels invasiver Rechtsherzkatheteruntersuchung werden lungengefäßspezifische, gefäßerweiternde (vasodilatative) Pharmaka eingesetzt.

Lungenhochdruck (pulmonale Hypertension, PH) ist definiert als eine Erhöhung des invasiv gemessenen mittleren Pulmonalarteriendrucks (mPAP) >20mmHg. Die PH ist eine kardiovaskuläre Erkrankung, die auf die gesamte Weltbevölkerung bezogen sehr häufig ist. Rund 1% der Menschen sind von einer Form der PH betroffen. Es besteht ein eindeutiger Zusammenhang zwischen Höhe des mPAP, Rechtsherzinsuffizienz und -versagen sowie Mortalität.¹

Eine pulmonal-arterielle Hypertension (pulmonal-arterielle Hypertonie, PAH) liegt dann vor, wenn neben der Erhöhung des mPAP >20mmHg ein mittlerer Lungenarterienverschlussdruck („mean pulmonary arterial wedge pressure“, mPAWP) ≤15mmHg und ein Lungengefäßwiderstand („pulmonary vascular resistance“, PVR) >2 Wood-Einheiten vorliegen.

Abseits der hämodynamischen Klassifikation gilt Lungenhochdruck als klinisch sehr heterogenes Krankheitsbild. PH ist häufig ein sekundäres Phänomen bei Herz- oder Lungenerkrankung. Jedoch kann eine assoziierte pulmonal-arterielle Hypertension (aPAH: nomenklatorisch eine Unterform der PH) auch im Rahmen einer Bindegewebserkrankung („connective tissue disease“; CTD) entstehen.² Als Auslöser für eine solche aPAH-CTD gelten Erkrankungen wie die systemische Sklerose (SSc) oder der systemische Lupus erythematodes (SLE).³ Andere Entitäten sind die rheumatoide Arthritis, das primäre Sjögren-Syndrom, die idiopathische entzündliche Myopathie sowie Mischkollagenosen. So tritt beispielsweise bei der SSc eine aPAH bei rund 5–15% der Patient:innen auf. Risikofaktoren sind ein hohes Alter bei Diagnosestellung, limitierte kutane Manifestationen oder Anti-Centromer-Antikörper (ACA). Dabei ist die aPAH-CTD eine seltene Erkrankung („orphan disease“; 5–10/10000). Außerdem ist die Prognose dieser Patient:innen ungleich schlechter als beispielsweise die von Patient:innen mit idiopathischer PAH.⁴

Diagnostik und Risikoevaluierung

Vor einer invasiven Abklärung soll die Vortestwahrscheinlichkeit einer aPAH bestimmt werden. Für die SSc wurde mit dem DETECT-Score hierbei ein elegantes und im klinischen Alltag leicht anzuwendendes Tool entwickelt.⁵ In einem ersten Schritt wird auf Basis der Lungenfunktion (forcierte Vitalkapazität und Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid), laborchemischer Parameter (proBNP, Harnsäure, ACA), des Vorliegens von Teleangiektasien sowie auf Basis einer Rechtsachsenabweichung im EKG entschieden, ob eine transthorakale Echokardiografie durchgeführt werden muss. Die hierbei gewonnenen Messungen (Flussgeschwindigkeit der Trikuspidalklappeninsuffizienz, rechtsatriale Fläche) bestimmen im zweiten Schritt, ob ein Rechtsherzkatheter indiziert ist.

Die eindeutige Diagnose einer aPAH-CTD beruht auf der Messung mit Rechtsherzkatheter. Dabei ist die aPAH eine prä-kapilläre PH (mPAP >20mmHg und mPAWP ≤15mmHg).¹

Spezifische Therapie der aPAH-CTD

Die spezifische Therapie für aPAH-CTD setzt sich aus Wirkstoffen der folgenden drei Substanzklassen zusammen:

• Endothelin-Rezeptor-Antagonist (ERA)

• Phosphodiesterase-5-Hemmer (PDE-5-I) bzw. löslicher Guanylatzyklase-Stimulator (sGC)

• Prostacyclin-Analoga oder Prostacyclin-Rezeptor-Agonist (PRA)

Details zum Handelsnamen, klinisch eingesetzter Dosierung sowie relevanten Zulassungsstudien finden sich in Tabelle 1. Allen angegebenen Substanzen ist gemeinsam, dass sie zu einer signifikanten Reduktion des PVR führen. Dies zeigt sich klinisch in erster Linie in einer Verlängerung der Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest (6MWD) sowie in der klinischen Symptomatik (v.a. Dyspnoe). Einige Studien konnten auch eine signifikante Reduktion relevanter Outcomes (Hospitalisierungen, klinische Verschlechterung, Mortalität) zeigen. Zulassungsstudien erforschen die aPAH-CTD gemeinsam mit anderen Formen der PAH – also auch PAH-assoziiert mit kongenitaler Herzerkrankung oder der idiopathischen PAH. Die aPAH-CTD machte im Schnitt 25–30% aller Patient:innen in der Therapiegruppe aus.

Tab. 1: Vasodilatative Substanzen zur Therapie der aPAH-CTD

Eine initiale Risikostratifìzierung hilft festzulegen, welche initiale Therapie zum Einsatz kommt.¹ Einfließende Parameter sind der 6MWD, das Ausmaß der Dyspnoe, die Geschwindigkeit der Krankheitsprogression, erfolgte Synkopen, proBNP, Ergebnisse aus Bildgebungen (Echokardiografie, Magnetresonanztomografie) bzw. die Hämodynamik (Rechtsherzkatheter). Man hat drei Risiko-Strata nach der jährlichen Mortalität festgelegt: niedriges Risiko (<5%), intermediäres Risiko (5–20%) und hohes Risiko (>20%). Nutzte man früher nur einzelne Substanzen, so zeigt sich zunehmende Evidenz für den Vorteil einer initialen Kombinationstherapie. Die Leitlinien fordern bei niedrigem oder intermediärem Risiko den Beginn mit einer dualen oralen Therapie (ERA und PDE-5-I),⁶ die im Verlauf der Therapie auf eine Dreifachkombination ausgebaut werden kann. Sollte zu Diagnosestellung bereits ein hohes Risiko bestehen, wird zu Therapiebeginn bereits eine Dreifachkombination (ERA, PDE-5-I sowie PRA) gefordert.⁷

Im Fall relevanter kardiovaskulärer Komorbiditäten neben der aPAH-CTD (dieseKonstellation tritt klinisch immer häufiger auf) ist die derzeitige Datenlage noch unvollständig. Diese Patient:innen waren in den Zulassungsstudien unterrepräsentiert bzw. wurden a priori ausgeschlossen. Zudem sind bei schweren Komorbiditäten (zum Beispiel Niereninsuffizienz, Linksherzinsuffizienz im Rahmen einer Koronar- oder Herzklappenerkrankung oder schwerer Lungenerkrankung mit Fibrose) Wirksamkeit und Verträglichkeit deutlich verringert.⁸ Daher wird hier nur eine orale Monotherapie mittels ERA oder PDE-5-I empfohlen.¹

Klinisch zeitigen diese Therapien häufig nach wenigen Wochen bereits signifikanteEffekte. Nachuntersuchungen sollten zu Beginn mindestens alle drei Monate durchgeführt werden. Auch hier entscheidet das Risiko der Patient:innen über eine eventuelle Therapieeskalation. Dabei braucht es nur wenige Parameter: den 6MWD, proBNP sowie das Ausmaß der Dyspnoe gemessen an der WHOFunctional Class (WHO-FC, synonym mit NYHA-Klassifikation). Anhand eines einfach zu bestimmenden Punkteschemas kann die Therapie eskaliert werden. Sollte unter einer dreifachen, spezifischen Therapie das Risiko jedoch nicht nachhaltig gesenkt und der klinische Verlauf signifikant verbessert werden, sollte rechtzeitig die Evaluierung einer Lungentransplantation erfolgen, obgleich dieses Verfahren aufgrund der systemischen Grunderkrankung außerordentlich komplex ist.

Ausblick und Zusammenfassung

Die Sequenz der aPAH istsekundär bei Bindegewebserkrankungen ein lebensbedrohliches Zustandsbild, was die rechtzeitige Diagnose und aggressive Therapie unabdingbar macht.Aufgrund der niedrigen Prävalenz des Krankheitsbildes wird eine Behandlung in einem Referenzzentrum empfohlen.

Neben den drei bereits etablierten Therapiesäulen befindet sich eine vierte, nicht auf Gefäßerweiterung beruhende Behandlungsoption unmittelbar vor der Marktzulassung: Der Activin-Pfad-Inhibitor Sotatercept wurde in der PULSAR- und STELLAR-Studie erfolgreich bei PAH-Patient:innen eingesetzt.^9,10 In beiden Studien wurden rund 60% der Teilnehmenden bereits mit einer Dreifachtherapie behandelt. Eine Zulassung von Sotatercept durch die EMA wird in naher Zukunft erwartet.