Ausblick: Aficamten könnte eine Therapieoption bei HNCM werden

Der Myosin-Inhibitor Aficamten wird als bislang einzige Substanz in der Indikation nicht obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie untersucht.¹ Die Ergebnisse der offenen Studie REDWOOD-HCM über zehn Wochen zeigen eine Verbesserung der Lebensqualität, der NYHA-Klasse sowie relevanter kardialer Biomarker.

Patienten mit einer nichtobstruktiven hypertrophen Kardiomyopathie stellen eine relevante Subpopulation von rund 30% der HCM-Population dar. Aktuell gibt es für die Betroffenen keine spezifischen medizinischen Therapien, führt Dr. Ahmad Masri von der Oregon Health & Science University Medical Group aus. Pathophysiologisch wird die Erkrankung durch Hyperkontraktilität in Verbindung mit beeinträchtigter Relaxation geprägt. Diese Kombination führt zu einer fortschreitenden Versteifung des Myokards und zu einer progredienten Herzinsuffizienz mit typischen Symptomen und eingeschränkter Belastbarkeit. Eine Behandlung mit Betablockern oder Kalziumkanalblockern wird zuweilen versucht, bewegt sich jedoch außerhalb der Zulassungen. Wichtig ist die Unterscheidunghinsichtlich der obstruktiven HCM, dennder Myosin-Inhibitor Mavacamten ist nur zur Behandlung der obstruktiven hypertrophen Kardiomyopathie, nicht jedoch der nichtobstruktiven hypertrophen Kardiomyopathie von der FDA und in der Schweiz zugelassen, die Zulassung durch die EMA wird bald erwartet und es ist damit derzeit keine Option für diese Patientengruppe.

Der Myosin-Inhibitor Aficamten ist die erste Substanz, die spezifisch in dieser Indikation in klinischen Studien untersucht wird. Die Wirkung beruht auf einem Eingriff in die bei NHCM exzessive Interaktion zwischen Myosin und Actin, was letztlich zu einer Reduktion von Hyperkontraktilität und verbesserter Relaxation führen soll. Dies wurde nun an 41 Patienten aus der REDWOOD-HCM-Kohorte untersucht. Einschlusskriterien waren eine symptomatische Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II oder III mit einem NT-proBNP über 300pg/ml und einer linksventrikulären Auswurffraktion von mindestens 60%. Die Behandlung mit Aficamten erfolgte „open- label“ über bis zu zehn Wochen, gefolgt von vier Wochen Washout.

Da unter Therapie mit einem Myosin-Inhibitor mit einer Abnahme der Auswurffraktion zu rechnen ist, wurde die Dosis nach der LVEF titriert. Blieb diese über 55%, wurde die Dosis erhöht,zwischen 50 und 54% wurde sie beibehalten, unter 50% reduziert und unter 40% wurde die Therapie abgebrochen. Tatsächlich konnten 85% der Studienpatienten auf die höchste Dosis von 15mg auftitriert werden, die übrigen 15% wurden mit 10mg Aficamten behandelt. Die über zehn Wochen beobachtete Abnahme der LVEF lag bei 5,5%. Bei keinem Studienpatienten wurde eine Dosisreduktion erforderlich. Der Rückgang der LVEF war nach dem Absetzen von Aficamten voll reversibel.

Verbesserte Lebensqualität, günstiger Effekt auf Biomarker

Über zehn Behandlungswochen verbesserte sich die Lebensqualität, gemessen mit dem Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ), signifikant um 10,6 Punkte. Masri: „Das ist deutlich mehr, als man von Placebo in einer HCM-Kohorte erwarten würde. Bei 58% der Studienteilnehmer wurde eine symptomatische Verbesserung festgestellt. Rund 50% gaben moderate bis deutliche Verbesserungen an. Ebenso wurde bei 56% der Patienten eine Verbesserung der NYHA-Klasse beobachtet, 28% des Kollektivs befanden sich nach zehn Wochen in NYHA-Klasse 1 und waren damit symptomfrei (Abb. 1). Der Angina Frequency Score wurde um 14,3 Punkte reduziert, was einer Reduktion der Anginaepisoden von wöchentlich bis täglich auf monatlich bis wöchentlich entspricht. Parallel zu diesen klinischen Verbesserungen veränderten sich auch kardiale Biomarker. Beobachtet wurde ein relativer Rückgang des hochsensitiven Troponins um 21% sowie des NT-proBNP um 55% in Woche 10 (Abb. 2).

Abb. 1: Aficamten bei nichtobstruktiver HCM zeigt Verbesserungen der NYHA-Funktionsklasse: 56% aller Patienten in der REDWOOD-HCM-Kohorte 4 zeigten eine funktionelle Verbesserung von ≥1 NYHA-Klasse. 28% der Patienten erreichten eine NYHA-Klasse 1 (asymptomatisch) bis Woche 10 (modifiziert nach Masri A et al. 2023)¹

Abb. 2: Kardiale Biomarker zeigten unter Aficamten bei nichtobstruktiver HCM Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert: Es ergaben sich eine mittlere relative Reduktion des hochempfindlichen kardialen Troponins (hs-cTnl) um 21% bis Woche 10 mit einer absoluten Reduktion von –24,8ng/l und eine mittlere relative Reduktion von NT-proBNP um 55% bis Woche 10 mit einer absoluten Reduktion von –870pg/ml. Auswaschperiode in Grün (modifiziert nach Masri A et al. 2023)¹

Bei drei Patienten war die LVEF zum Ende der Therapiephase auf weniger als 50% gefallen, sodass keine Möglichkeit einer Dosisanpassung mehr bestand. Alle diese Patienten litten unter Vorhofflimmern bzw. -flattern, zwei zeigten sich ungeachtet der abnehmenden Pumpleistung symptomatisch verbessert. Die LVEF-Veränderungen waren innerhalb von zwei Wochen Washout voll reversibel. Bei 9,8% der Kohorte traten schwere unerwünschte Ereignisse auf, die allerdings nicht mit Aficamten in Verbindung gebracht werden. Es kam zu einem Todesfall durch plötzlichen Herztod. Der betroffene Patient hatte vor Einschluss in die Studie bereits zwei lebensbedrohliche Arrhythmien hinter sich und trug einen ICD.

Masri erklärt abschließend: „Diese Ergebnisse sprechen für die Durchführung einer bereits geplanten Phase-III-Studie mit Aficamten bei der nichtobstruktiven hypertrophen Kardiomyopathie.“