ACC-Highlights: Antikoagulation, Cholesterinsenkung, Herzinsuffizienz und Co.

Im Rahmen des ACC-Kongresses wurden einige spannende neue Daten vorgestellt. Ursprünglich wäre die Präsentation dieser Daten im März in Chicago geplant gewesen, aufgrund der Covid-19-Pandemie wurden Teile des Kongresses online abgehalten. Eine Auswahl der Kongress-Highlights finden Sie im folgenden Artikel. Berichte zu weiteren interessanten Studienresultaten finden Sie auf unserer Kongress-Seite im Internet.

LDL-Cholesterinsenkung

ORION: Inclisiran senkt LDL-Cholesterin um rund 50%

Eine gepoolte Analyse des Phase-III-Studienprogramms ORION zeigt, dass Inclisiran die LDL-Cholesterinspiegel kardiovaskulärer Hochrisikopatienten um mehr als 50% senkt. Die Ergebnisse waren durch alle untersuchten Subgruppen konstant.

Inclisiran ist ein experimenteller, noch nicht zugelassener PCSK9-Inhibitor, der die Produktion von PCSK9 auf Ebene der Messenger-RNA ausschaltet. Dies geschieht über eine small-interfering RNA (siRNA), die gezielt an die Messenger-RNA eines Gens bindet und seine Umsetzung in ein Protein verhindert. Der Vorteil von Inclisiran liegt in der langen Wirkungsdauer. Sofern es zur Zulassung kommt, müsste Inclisiran nur zweimal im Jahr injiziert werden. Im Rahmen des virtuellen ACC 2020 präsentierte Dr. R. Scott Wright von der Mayo Clinic in Rochester gepoolte Daten der Phase-III-Studien des ORION-Programms.¹

Im ORION-Studienprogramm wurden die Teilnehmer randomisiert einer von acht Gruppen zugewiesen. Sie erhielten 200, 300 oder 500mg Inclisiran als Einmaldosis beziehungsweise zweimal im Abstand von 90 Tagen oder einmalige bzw. zweimalige Placebo-Injektionen. Die Studien unterschieden sich voneinander im Hinblick auf die eingeschlossene Patientenpopulation, wobei es sich durchwegs um Hochrisikopatienten (familiäre Hypercholesterinämie, koronare Herzkrankheit, Diabetes, etc.) handelte. Primärer Endpunkt war die prozentuelle Veränderung des LDL-C-Spiegels am Tag 510 bzw. im Durchschnitt an den Tagen 90 bis 540. Sekundäre Endpunkte waren die LDL-C-Veränderung über die Zeit, der PCSK9-Spiegel sowie die Effekte auf andere Lipide. Zusätzlich wurden Sicherheitsdaten erhoben.

Obwohl praktisch alle Studienpatienten bei Einschluss lipidsenkende Therapien erhielten, war das durchschnittliche Ausgangs-LDL-C mit mehr 110mg/dl hoch. In der gepoolten Analyse wurde mit einer hochsignifikanten LDL-C-Senkung um 55% im Vergleich zu Placebo der primäre Endpunkt erreicht. Bezogen auf die durchschnittlichen LDL-C-Werte zwischen Tag 90 und Tag 540 lag die durchschnittliche Reduktion im Vergleich zu Placebo bei 52%. LDL-C-Werte unter 70mg/dl wurden unter Inclisiran von 76% der Patienten erreicht, 58% kamen auf ein LDL-C unter 50mg/dl. Bei 16% der Patienten fiel das LDL-C auf Werte unter 25mg/dl ab. Neben der LDL-C-Senkung wurden auch eindrucksvolle Reduktionen anderer Plasmalipide beobachtet. Non-HDL-Cholesterin fiel um 46% ab, ApoB um 42% und Lipoprotein (a) um 20%. PCSK9 wurde durch Inclisiran um 83% gesenkt. Diese Ergebnisse waren durch alle Subgruppen konstant.

Unerwünschte Wirkungen traten in den Verum- und Placebo-Gruppen mit praktisch identer Häufigkeit auf – mit Ausnahme von Reaktionen an der Einstichstelle, von denen 5% der Inclisiran-Patienten betroffen waren. Therapieabbrüche, Karzinominzidenz und Mortalität waren in allen Gruppen vergleichbar. Die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse wurde als präspezifizierter exploratorischer Endpunkt erhoben. Hier zeigte sich unter Inclisiran eine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse, insbesondere nicht tödlicher Herzinfarkte.

ODYSSEE HoFH: Alirocumab senkt LDL-Cholesterin auch bei HoFH

Die bislang größte kontrollierte Studie in dieser Indikation zeigt gute Wirksamkeit und Verträglichkeit des PCSK9-Hemmers auch bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH).

Menschen mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) entwickeln bereits in jungen Jahren hohe, oftmals sogar extreme LDL-C-Spiegel, die häufig bereits sehr früh zum Auftreten koronarer Herzkrankheit und kardiovaskulärer Ereignisse führen. Die Interventionsmöglichkeiten mit Statinen sind sehr begrenzt und entsprechend hohe Erwartungen wurden und werden in die neue Medikamentengruppe der PCSK9-Inhibitoren gesetzt. Und dies zu Recht, wie nun eine Auswertung der Studie ODYSSEE HoFH bestätigt, die in einer Population von HoFH-Patienten mit dem Anti-PCSK9-Inhibitor Alirocumab eine Reduktion des LDL-Cholesterins um 35,6% im Vergleich zu Placebo zeigt. Die Daten wurden von Dr. Dirk Blom von der Universität Kapstadt im Rahmen des virtuellen ACC Kongresses präsentiert.² Blom betonte auch, dass ODYSSEE HoFH bislang die größte kontrollierte Interventionsstudie an Patienten mit dieser seltenen genetischen Erkrankung ist.

In die Studie wurden 69 Patienten eingeschlossen, von denen 45 randomisiert über 12 Wochen in Abständen von jeweils zwei Wochen mit subkutanen Injektionen von Alirocumab behandelt wurden. Die übrigen Patienten erhielten Placebo s.c., ebenfalls alle zwei Wochen. Bereits bestehende cholesterinsenkende Therapien bis hin zur Apherese wurden fortgesetzt. Innerhalb der 12 Behandlungswochen sank der LDL-C-Spiegel unter Alirocumab um 26,9%, während er in der Placebogruppe um 8,6% anstieg, woraus sich eine LDL-C-Senkung von durchschnittlich 35,6% für Alirocumab im Vergleich zu Placebo ergibt. Damit wurde der primäre Endpunkt der Studie erreicht. Im Durchschnitt fiel das LDL-C unter Alirocumab innerhalb der 12 Behandlungswochen um 62,8mg/dl ab. Auch andere potenziell schädliche und bei Patienten mit HoFH typischerweise erhöhte Plasmalipide wurden durch Alirocumab gesenkt, nämlich Apolipoprotein B um 29,8%, Lipoprotein(a) um 28,4%, Non-HDL-Cholesterin um 32,9% und das Gesamtcholesterin um 26,5%.

Wie bereits in den Studien in anderen Patientenpopulationen wurde Alirocumab auch in ODYSSEE HoFH sehr gut vertragen. Es traten keine schweren Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Studienmedikation auf.

Intervention

PRECOMBAT: Nicht mehr Ereignisse nach Stenting als nach CABG

Patienten nach einer Stent-Intervention an der Arteria coronaria sinistra haben über zehn Jahre ein ähnliches hohes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse wie Patienten nach Bypassoperation.

Bei einer Stenose des linken Koronararterie ist das interventionelle Vorgehen mit einem Drug-Eluting-Stent dem chirurgischen im Hinblick auf die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse ebenbürtig. Der Bedarf an neuerlichen Interventionen war bei den gestenteten Patienten aber höher. Das zeigt die aktuelle Auswertung der randomisierten südkoreanischen PRECOMBAT-Studie, die mit 600 Patienten an 13 Zentren durchgeführt wurde. Es handelte sich dabei um eine ausgesprochene Hochrisikopopulation mit rund einem Drittel Diabetiker. Das Follow-up für die aktuelle Analyse liegt im Median bei 11,3 Jahren. In dieser Zeit war der kombinierte Endpunkt aus Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Bedarf an neuerlicher Intervention bei 87 Patienten nach PCI (29,8%) sowie bei 72 Patienten nach CABG (24,7%) eingetreten. Die Differenz war nicht signifikant, womit für die PCI im Vergleich zu CABG Nicht-Unterlegenheit gezeigt werden konnte. Der hauptsächliche Treiber hinter der numerischen Überlegenheit der chirurgischen Therapie dürfte der Bedarf an wiederholter Intervention sein. Denn diese Komponente des primären Endpunkts wurde bei 16,1% der Patienten nach PCI im Vergleich zu 8% der Patienten nach Bypass-OP beobachtet. Anlässlich der Präsentation der Daten im Rahmen des virtuellen ACC-Kongresses 2020 betonte Studienautor Dr. Duk-Woo Park vom Asan Medical Center in Seoul, dass in PRECOMBAT ein Drug-Eluting-Stent der ersten Generation zum Einsatz kam und man spekulieren könne, dass mit modernen Stents noch bessere Ergebnisse erreicht werden sollten. Dies müsse nun in Studien untersucht werden.³

Antikoagulation

CARAVAGGIO: Apixaban in der onkologischen Thrombosetherapie

Orales Apixaban zeigt sich in der Behandlung malignomassoziierter venöser Thromboembolien im Vergleich zu subkutanem Dalteparin als nicht unterlegen, ohne dabei das Blutungsrisiko zu erhöhen.

„In den Leitlinien zum Management des bei Tumorerkrankungen zum Teil massiv erhöhten Thromboserisikos werden in erster Linie niedermolekulare Heparine empfohlen. In letzter Zeit wurden viele dieser Leitlinien in Richtung der direkten oralen Antikoagulanzien erweitert und inkludieren nun Edoxaban und Riavaroxaban“, sagt Prof. Dr. Giancarlo Agnelli von der Universität Perugia und weist darauf hin, dass das unter diesen beiden NOAKs erhöhte Blutungsrisiko den klinischen Benefit limitiert.

Im Rahmen der CARAVAGGIO-Studie, deren Ergebnisse Agnelli im Rahmen des virtuellen ACC 2020 präsentierte, wurde nun Apixaban in dieser Indikation mit Dalteparin verglichen.⁴ In die multinationale, randomisierte Studie eingeschlossen waren mehr als 1000 Patienten mit unterschiedlichen malignen Tumoren und neu aufgetretenen proximalen tiefen Venenthrombosen oder Pulmonalembolien. Ausgeschlossen waren jedoch Patienten mit primären Hirntumoren oder Hirnmetastasen sowie mit Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder akuten Leukämien. Weitere Ausschlusskriterien waren unter anderem Patienten mit einem schlechten Performance-Status (ECOG III oder IV), einer prognostizierten Lebenserwartung von weniger als sechs Monaten, Blutungen oder einer Kontraindikation für eine Antikoagulation aufgrund des Blutungsrisikos. Häufigste Malignome in der Studienpopulation waren kolorektale Karzinome, gefolgt von Lungen- und Brustkrebs.

Die Patienten erhielten in den ersten sieben Tagen zweimal täglich Apixaban 10mg, gefolgt von zweimal täglich Apixaban 5mg, oder subkutanes Dalteparin (200IU/kg einmal täglich im ersten Monat, gefolgt von 150 IU/kg einmal täglich). Beide Therapien wurden über einen Zeitraum von sechs Monaten durchgeführt. Primärer Endpunkt war das Auftreten einer objektiv bestätigten rezidivierenden Thrombose im Lauf der Studie. Primärer Sicherheitsendpunkt waren schwere Blutungen („major bleeding“).

Thrombosen traten bei 32 der 576 Patienten (5,6%) der Patienten in der Apixaban- sowie bei 46 der 579 Patienten (7,9%) in der Dalteparin-Gruppe auf, womit die Nichtunterlegenheit von Apixaban gezeigt wurde. Numerisch zeigte sich Apixaban bereits in den ersten Wochen überlegen. Diese numerische Überlegenheit blieb dann über den gesamten Studienverlauf erhalten, war aber wie erwähnt nicht statistisch signifikant. Zu schweren Blutungen kam es bei 22 Patienten (3,8%) in der Apixaban- sowie bei 23 Patienten (4,0%) in der Dalteparin-Gruppe.

Agnelli: „Wir denken, dass die Ergebnisse von CARAVAGGIO die Patientenpopulation mit tumorassoziierten Thrombosen, die für eine Therapie mit einem NOAK infrage kommen, erweitern. Das betrifft auch Patienten mit gastrointestinalen Tumoren.“ Die CARAVAGGIO-Studie wurde zeitgleich mit der Präsentation auch im „New England Journal of Medicine“ offiziell publiziert.⁵

Herzinsuffizienz

VICTORIA: Vericiguat wirksam bei sehr kranken Patienten mit HFrEF

Patienten, die wegen progredienter Herzinsuffizienz hospitalisiert worden sind, haben generell eine sehr ungünstige Prognose. In der VICTORIA(VerICiguaT glObal study in patients with heart failure with Reduced ejectIon fraction)-Studie erwies sich nun ein neuer Ansatz im Management der Herzinsuffizienz in dieser schwierigen Population als wirksam.

Vericiguat ist ein Stimulator der löslichen Guanylatcyclase. Die Stimulation dieses Enzyms bewirkt eine verstärkte Produktion von zyklischem Guanosinmonophosphat und damit Vasodilatation. Dieses Prinzip wird mit dem sGC-Stimulator Riociguat bereits im Management der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) genutzt. Vericiguat befindet sich in Phase-II-Studien bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion (HFpEF), während bei Herzinsuffizienz mit reduzierter Auswurffraktion (HFrEF) die Phase III abgeschlossen ist. Resultate wurden nun im Rahmen des dieses Jahr virtuell abgehaltenen Kongresses des American College of Cardiology (ACC) vom Erstautor der Studie, Prof. Dr. Paul Wayne Armstrong, University of Alberta, präsentiert.⁶

In VICTORIA wurden 5050 Patienten an 600 Zentren in 42 Ländern eingeschlossen. Es handelte sich um eine sehr kranke Population mit einem hohen Hospitalisierungs- und Mortalitätsrisiko. Die Teilnehmer wiesen im Durchschnitt eine linksventrikuläre Auswurffraktion von 30% sowie deutlich erhöhte natriuretische Peptide auf. Zusätzlich hatten alle Patienten eine Hospitalisierung innerhalb der letzten sechs Monate hinter sich oder waren innerhalb von drei Monaten vor Einschluss in die Studie mit intravenösen Diuretika behandelt worden. Die Patienten erhielten randomisiert entweder 10mg Vericiguat oder Placebo am Tag. Als Hintergrundtherapie war das gesamte Spektrum der modernen Herzinsuffizienztherapie erlaubt, also ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptorblocker, Angiotensinrezeptor-Neprilysin-Inhibitoren, Betablocker und Mineralokortikoid-Antagonisten. Rund ein Drittel der Patienten hatte einen implantierten Cardioverter-Defibrillator, einen biventrikulären Schrittmacher oder beides. Primärer Endpunkt der Studie war ein Komposit aus kardiovaskulärem Tod und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz. Über eine Beobachtungszeit von 10,8 Monaten im Median zeigte sich eine signifikante Reduktion des primären Endpunkts unter Vericiguat um 10%. Die vergleichsweise kurze mediane Beobachtungszeit bei einer Studiendauer von bis zu 30 Monaten ergibt sich durch die in dieser schwer kranken Population sehr hohe Ereignisrate. Der primäre Endpunkt trat bei 35,5% der Patienten in der Vericiguat- und bei 38,5% der Patienten in der Placebogruppe ein (HR 0,90; 95% CI: 0,82–0,98; p=0,02). Treiber war die Reduktion von Hospitalisierungen, während Vericiguat hinsichtlich der kardiovaskulären Mortalität zwar numerisch, jedoch nicht signifikant überlegen war.

Die zehnprozentige Reduktion des primären Endpunkts entspricht einer Reduktion um 4,2 Ereignisse auf 100 Patientenjahre, so Armstrong. Der Effekt war durch die meisten Subgruppen konsistent. Vericiguat wurde gut vertragen, Hypotonie und Synkopen waren im Verum-Arm numerisch, jedoch nicht signifikant häufiger. Die VICTORIA-Studie wurde zeitgleich mit der Präsentation im New England Journal of Medicine publiziert.⁶

Bericht:
Reno Barth

Quelle:

Literatur: