DPP-1-Inhibition als Gamechanger in der Therapie von Bronchiektasen

Nach einigen Fehlschlägen gibt es mit Brensocatib einen Durchbruch in der Behandlung von Non-CF-Bronchiektasen: Durch Hemmung der Dipeptidyl-Peptidase 1 gelingt es, die neutrophile Entzündung zu blockieren, was zu einer signifikanten Reduktionvon Exazerbationen führt. Darüber hinaus bestehen Hinweise auf eine krankheitsmodifizierende Wirkung.

Bronchiektasen sind die am meisten unterschätzte und negierte pulmologische Erkrankung“, erklärte Prof. Dr. Sanjay Haresh Chotirmall von der Nayang Technological University in Singapur. Er wies auf die zunehmende Prävalenz von Bronchiektasen sowie auf die ausgeprägte Heterogenität des Krankheitsbildes hin. Insgesamt stellen Bronchiektasen sowohl für die betroffenen Personen als auch für die Gesundheitssysteme eine erhebliche Belastung dar.¹

Hochwertige Registerdaten und neue Erkenntnisse zur Pathogenese

Doch in den vergangenen 25 Jahren wurden auch beträchtliche Erfolge erzielt. Chotirmall verwies auf qualitativ hochwertige Register und exponentielle Verbesserungen in Forschung und Patient:innen-versorgung sowie auf die Planung und Durchführung aussagekräftiger klinischer Studien. Dies habe zu einem völlig neuen Verständnis der Pathophysiologie der Erkrankung geführt. Sei man früher davon ausgegangen, dass es sequenziell zu Infektion und Inflammation komme, so habe man nun erkannt, dass Infektion, Entzündung, strukturelle Lungenerkrankung und Dysfunktion der Atemwege gleichzeitig und mit individuell unterschiedlichen Schwerpunkten auftreten und einen Circulus vitiosus hervorrufen.²

Die im vergangenen Jahr publizierten Guidelines der ERS zeigen auch, dass es in der Behandlung der Betroffenen nach wie vor viele offene Fragen gibt und die den Empfehlungen zugrunde liegende Evidenz oftmals schwach ist.³

Neutrophile Entzündung als Ziel neuer Therapien

Aktuell gehe man dazu über, Bronchiektasen primär als inflammatorische Krankheit zu betrachten. Ein neues Modell der Erkrankung geht von einer initialen Entzündung aus, die in der Folge zu Schädigung des Lungengewebes, gestörter mukoziliärer Clearance und Infektion führt – was wiederum die Entzündung begünstigt. Aus dieser Perspektive werden Behandlungsstrategien gefordert, die nach dem Vorbild der Asthmatherapien auf permanente Entzündungskontrolle abzielen. Allerdings spielt bei Bronchiektasie die Typ-2-Inflammation allenfalls eine untergeordnete Rolle. Im Mittelpunkt stehen die neutrophilen Granulozyten bzw. deren Enzyme, die neutrophilen Serinproteasen (NSP).⁴

Die neutrophilen Granulozyten sind folglich ein naheliegendes Ziel für neue Therapien für Bronchiektasen und andere Krankheiten, die im Zusammenhang mit neutrophiler Entzündung stehen. Einen Ansatzpunkt bietet die Hemmung der Dipeptidyl-Peptidase 1 (DPP-1), die für die Aktivierung der NSP benötigt wird. Durch Inhibition von DPP-1 kann die Reifung der Neutrophilen bereits in frühen Stadien unterbunden werden. Chotirmall wies darauf hin, dass dieser Prozess im Knochenmark stattfindet, eine klinische Wirkung daher erst mit einiger Zeitverzögerung nach Applikation eines DPP-1-Inhibitors zu erwarten ist.

Überzeugende Phase-III-Daten: Zulassung für ersten DPP-1-Inhibitor

Seit 2025 ist Brensocatib, ein DPP-1-Inhibitor, für die Therapie von Non-CF-bedingten Bronchiektasen in der EU in der Dosierung 25mg zugelassen. In der Phase-II-Studie WILLOW wurde u.a. eine reduzierte Exazerbationshäufigkeit gegenüber Placebo erreicht, begleitet von einer Reduktion der neutrophilen Elastase im Sputum.⁵ Auf dieser Basis wurde die Phase-III-Studie ASPEN geplant, die Brensocatib in den Dosierungen von 10 und 25mg über 52 Wochen mit Placebo verglich (Abb.1a).⁶ Der primäre Endpunkt Reduktion der Exazerbationen über ein Jahr wurde mit beiden Dosierungen erreicht. Mit rund 20% weniger Exazerbationen mit beiden Dosierungen war das Ergebnis signifikant. In der Bronchiektasen-Community, wo man an negative Resultate gewöhnt ist, war das ein Grund zum Feiern, so Chotirmall.

Mit einem Blick auf die sekundären Endpunkte wurden die Ergebnisse allerdings noch spannender. So wurde die Lungenfunktion, gemessen als FEV₁ nach Bronchodilatation, mit Brensocatib weitgehend stabilisiert, während sie unter Placebo und Brensocatib 10mg kontinuierlich abnahm. Nach 52 Wochen betrug die Differenz zu Placebo 38 mL (Abb. 1b). Auch die forcierte Vitalkapazität blieb mit Brensocatib 25mg weitgehend stabil, fiel unter Placebo aber um rund 80mL ab.

Abb. 1: Ergebnisse aus ASPEN: (a) Verbesserung der Exazerbationsrate über 52 Wochen und (b) Veränderung des FEV₁ nach Bronchodilatation gegenüber dem Ausgangswert (modifiziert nach Chalmers JD et al. 2025)⁶

DPP-1-Inhibition könnte das Fenster zu einer krankheitsmodifizierenden Therapie von Bronchiektasen eröffnen. In einer Substudie von ASPEN wurden in der Bildgebung klare Hinweise auf Effekte gefunden, die über die Vermeidung von Exazerbationen hinausgehen. So wurden dilatierte und nicht dilatierte Bronchi mit Mucus-Plugs im Lungengewebe auch abseits der Brochiektasen reduziert. Auswertungen von ASPEN zeigen auch, dass die Effekte bei den jüngsten Patient:innen am deutlichsten sind. Dies sei durchaus logisch, so Chotirmall: Will man bei einer inflammatorischen Erkrankung Schaden verhindern, so sollte man früh behandeln. Weitere Analysen aus WILLOW deuten auch auf immunmodulatorische Effekte der DPP-1-Inhibition hin.

Günstige Effekte durch die gesamte Substanzklasse

Mittlerweile liegen auch Daten zu weiteren DPP-1-Hemmern vor. Verducatib wurde in der Phase-II-Studie AIRLEAF in einer Population untersucht, in die auch Patient:innen mit Bronchiektasen und komorbidem Asthma oder COPD aufgenommen wurden. Auch in dieser Studie wurden Exazerbationen signifikant reduziert.⁷ Die in China durchgeführte Phase-II-Studie SAVE-BE zeigte spektakuläre Wirkungen des DPP-1-Inhibitors HSK31858.⁸ Chotirmall betonte in diesem Zusammenhang, dass auch in AIRLEAF die Wirksamkeit der Studienmedikation bei asiatischen Patient:innen besonders deutlich war.

Weitere Therapieansätze

Eine weitere Erfolg versprechende Strategie für die Behandlung von Bronchiektasen ist die Inhibition des proinflammatorischen Alarmins Interleukin-33. Der gegen IL-33 gerichtete Antikörper Itepekimab wurde in einer Phase-II-Studie in einem Kollektiv von teils sehr kranken Patient:innen mit Bronchiektasen untersucht. Die Studie verlief negativ, Chotirmall äußerte jedoch die Ansicht, dass dieser Signalweg weiter verfolgt werden sollte, da das Studienkollektiv nicht repräsentativ für die Patient:innen im klinischen Alltag war. Neben der Inflammation wird auch versucht, andere Aspekte der Erkrankung besser zu kontrollieren. So wird eine inhalative IgG-Therapie für das Management der mikrobiellen Besiedelung von Bronchiektasen in Studien untersucht.

Mit Gremubamab, einem bispezifischen Antikörper, ist es gelungen, die Besiedelung der Lunge mit Pseudomonasaeruginosa zu reduzieren.⁹ Es sei ein ganz entscheidender Schritt im Management von Bronchiektasen, wenn es möglich werde, die Pseudomonas-Kolonisierung ohne ein Antibiotikum zu beeinflussen, unterstrich Chotirmall und fügte hinzu, dass man im Management von Bronchiektasen gleich vor mehreren Durchbrüchen stehe. Man werde mehr Therapien brauchen und sie früher einsetzen. Die Chancen dafür stehen besser denn je.