Real-World-Erfahrungen: neue Antibiotika im klinischen Einsatz

Neue Betalaktamantibiotika bzw. Betalaktamase-Inhibitoren stellen eine wichtige Erweiterung der Therapieoptionen bei schweren Infektionen dar. Sie sind gegen Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae wirksam und damit als echte Reserveantibiotika zu werten. Die ersten publizierten Daten aus Real-World-Fallserien zeigen sowohl gute Wirksamkeit als auch gute Verträglichkeit und enthalten wichtige Erkenntnisse für die praxisgerechte Dosierung.

Die optimale Dosierung von Antiinfektiva ist essenziell für die Wirksamkeit, die Minimierung von Resistenzbildung und die Reduktion von Nebenwirkungen. In diesem Sinne seien einige Fragen zu stellen, so Ao. Univ.-Prof. Dr. Rosa Bellmann-Weiler, stv. Direktorin der Innsbrucker Universitätsklinik für Innere Medizin II: Sind die in der Fachinformation angegebenen Dosierungen auch in der klinischen Praxis optimal? Unterscheiden sich Real-World-Daten von den Angaben der Zulassungsbehörden? Wann sind höhere Dosierungen sinnvoll? Welche Relevanz für die Wahl der Dosierung haben Gewebegängigkeit und ZNS-Penetration? Kann und soll ich ein Antibiotikum „off-label“ über die Fachinfo hinaus einsetzen?

Diese Fragen stellen sich insbesondere bei relativ neuen Antibiotika, zu denen noch relativ wenige praktische Erfahrungen vorliegen. Dies betrifft unter anderem die neuen Betalaktamantibiotika bzw. Betalaktamase-Inhibitoren. Diese stellen eine wichtige Erweiterung der Therapieoptionen bei schweren Infektionen dar und sind generell wichtig gegen Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae.

Meropenem/Vaborbactam

Für Meropenem/Vaborbactam empfiehlt die Fachinformation eine Dosierung von jeweils zwei Gramm alle acht Stunden als dreistündige Infusion unabhängig vom Infektionsort – also für Harnwegsinfektionen, Infektionen der Lunge und Infektionen im Bauchraum. Real-World-Daten stützen die Wirksamkeit dieser Dosierung. In einer prospektiven Studie mit 104 Patient:innen (diverse Infektionen durch Extended-Spectrum-Betalaktamasen-produzierende und Klebsiella-pneumoniae-Carbapenemase-bildende Erreger) wurde in 77% klinischer Erfolg erreicht, die 30-Tage-Mortalität betrug 15,4%. Nebenwirkungen waren selten (nur rund 2,8% berichteten relevante unerwünschte Ereignisse). Bellmann-Weiler: „Bisher gibt es keine Evidenz, dass höhere Dosen als die zugelassenen 2g/2g alle acht Stunden zusätzliche Vorteile brächten. Allerdings wird bei schwersten Verläufen wie z.B. ZNS-Infektionen diskutiert, die Dosis zu optimieren.“ Zur Fachinformation selbst merkt Bellmann-Weiler an, dass zur Überdosierung keine Erfahrungen vorliegen, jedoch im Falle zu hoher Exposition allenfalls Klasseneffekte (z.B. neurotoxische Erscheinungen) in geringer Intensität auftreten würden.¹

Hohe Heilungsraten bei schwierig zu behandelnden Infektionen

Imipenem/Cilastatin/Relebactam

Auch für die Kombination Imipenem/Cilastatin/Relebactam (Recarbrio) zeigen Studiendaten, dass die Fachinformation mit der Praxis übereinstimmt. Sowohl die vollen (500mg/500mg/250mg) als auch die an die Nierenfunktion angepassten vorgeschlagenen Dosierungen erreichten ausreichend hohe Wirksamkeit und gute Sicherheit.² Bei eingeschränkter Nierenfunktion (unterhalb einer Kreatinin-Clearance [CrCl] von 90ml/min) werden in Abhängigkeit von der geschätzten CrCl Dosisreduktionen bis 200mg/200mg/100mg empfohlen. Imipenem/Cilastatin/Relebactam erwies sich ähnlich wie Meropenem/Vaborbactam als gut wirksam. Allerdings ist die Neurotoxizität (Krampfrisiko!) zu beachten. Für Dosierungen außerhalb der Zulassung liegen keine Daten vor.

Rezent wurden zu Imipenem/Cilastatin/Relebactam zwei Fallserien in unterschiedlichen Patient:innenpopulationen publiziert. In der Behandlung von Infektionen durch den Klebsiella-pneumoniae-Carbapenemasen (KPC) produzierenden Klebsiella-pneumoniae-Komplex und durch den schwierig zu behandelnden, resistenten Pseudomonas aeruginosa wurde bei zehn Patient:innen eine Heilungsrate von 100% berichtet. Es kam zu keinen Todesfällen und keinen Nebenwirkungen.³

In einer Fallserie mit 14 schwerst kranken und zum Teil im septischen Schock befindlichen Patient:innen wurden in neun Fällen (64,3%) klinische Wirksamkeit und mikrobiologischer Erfolg erreicht. Die 30-Tage-Mortalität lag in dieser Kohorte bei 42,9% (6 Patient:innen), es wurde jedoch kein Therapieabbruch wegen unerwünschter Wirkungen erforderlich.⁴

Aztreonam/Avibactam

Die Kombination Aztreonam/Avibactam (Emblaveo) wird bei Infektionen mit aeroben gramnegativen Erregern mit begrenzten Behandlungsoptionen eingesetzt. Indikationen sind intraabdominelle Infektionen (cIAI), Ventilator-assoziierte Pneumonien (VAP), Infektionen des Urogenitaltraktes (cUTI) und im Krankenhaus erworbene Pneumonien (HAP). Bellmann-Weiler: „Dazu ist allerdings zu sagen, dass es sich hier um absolute Reserveantibiotika handelt, die am besten gar nicht eingesetzt werden sollten, da wir glücklicherweise noch eine geringe Prävalenz an Resistenzen bei dieser Bakteriengruppe haben.“ Aztreonam/Avibactam zeigt eine geringe Plasmaproteinbindung, wird nicht hepatisch metabolisiert und nahezu ausschließlich unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Bei einer CrCl <50ml/min wird eine Dosisanpassung in Abhängigkeit von der Nierenfunktion empfohlen. Die Standarddosierung ist unabhängig von der Indikation 2g/0,67g zur Aufsättigung, als Erhaltungsdosis werden 1,5g/0,5g alle sechs Stunden empfohlen. Es gibt eine Reihe von Empfehlungen für die Dosisadaption, die folglich in der Praxis herausfordernd sein kann. Dies ist besonders dann relevant, wenn man das ZNS oder die „epithelial lining fluid“ der Lunge erreichen will, so Bellmann-Weiler.

Sulbactam/Durlobactam

Sulbactam/Durlobactam ist in den USA, aber nicht in Europa zugelassen, an wenigen spezialisierten Zentren jedoch bereits lagernd. Die empfohlene Dosierung beträgt 1g/1g über drei Stunden alle sechs Stunden, bei einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR)>130ml/min alle vier Stunden.

Die Guidelines 2024 der Infectious Diseases Society of America (IDSA) empfehlen Sulbactam/Durlobactam in Kombination mit Carbapenem gegen Infektionen durch Carbapenem-resistenten Acinetobacter baumannii (CRAB). In Studien wurde mit dieser Kombination im Vergleich zu Colistin (plus Carbapenem) eine niedrigere Mortalität erreicht. Auch im Falle von Sulbactam/Durlobactam ist die empfohlene Dosierung praxisgerecht.

Cefiderocol

Cefiderocol wird bei normaler Nierenfunktion in einer Dosierung von 2g alle acht Stunden verabreicht, bei einer CrCL >120ml/min soll das Intervall auf sechs Stunden verkürzt werden. Ab einer CrCL <60ml/min sind Dosisanpassungen indiziert. Mit der Dosierung von 2g i.v. erreicht man ausreichend hohe Konzentrationen für die Behandlung der meisten relevanten Bakterien im Plasma und im Weichgewebe. Bei bestimmten Pathogenen (CRAB) wird eine Kombinationstherapie empfohlen.

Wenig Evidenz: das Problem mit der Blut-Hirn-Schranke

Generell sind mit den neuen Betalaktamantibiotika in Standarddosierungen ohne meningeale Inflammation keine ausreichenden Konzentrationen im Liquor zu erreichen, erläuterte Bellmann-Weiler. Der einfachste Weg, dies zu umgehen, wäre eine Erhöhung der täglichen Dosis. Dazu liegen für die neuen Antibiotika aber bisher keine Berichte vor. Jedenfalls ist die i.v. Gabe zu wählen, während eine intrathekale Applikation aufgrund der prokonvulsiven Eigenschaften keine Option ist.

Einen Ausweg können Kombinationen mit anderen Antibiotika bieten – Fallberichte dazu werden erwartet. Die Wirkung kann auch durch verlängerte Infusionen bei gleichbleibender Dosierung optimiert werden.⁷ Die französischen und die italienischen infektiologischen Gesellschaften haben gemeinsame Empfehlungen für Dosierung und Administration der neuen Betalaktamantibiotika veröffentlicht.⁸ Bellmann-Weiler: „Es gibt bislang allerdings keine Real-World-Daten, die belegen, dass man anders dosieren sollte, als in den Fachinformationen vorgegeben ist.“

Alternative Applikationsformen: APAT und Single Shot

Eravacyclin

Eine Sonderstellung unter den neuen Antibiotika nimmt Eravacyclin als erstes vollsynthetisch hergestelltes Tetrazyklin ein. Die Dosierung erfolgt mit 1mg/kg alle 12 Stunden. Die Gabe einmal täglich ist noch nicht ausreichend durch Studien belegt, so Bellmann-Weiler. Eravacyclin wird gut vertragen, jedoch für Bakteriämie und cUTI nicht empfohlen (CID 2024).

In einer Real-World-Studie mit 50 Patient:innen wurde Eravacyclin zum Teil auch als ambulante parenterale Antiinfektivatherapie (APAT) in der Dosierung 1,5mg/kg 1x täglich verabreicht. Bei 47 Patient:innen wurde klinische Heilung erreicht, obwohl Tetracyclin-Resistenzen, Extended-Spectrum-Betalaktamasen-produzierende (ESBL) und KPC-Stämme beteiligt waren. Wird Eravacyclin gemeinsam mit CYP3A4-Induktoren verabreicht, so ist eine Dosiserhöhung um 50% erforderlich. Bellmann-Weiler bezeichnete die APAT als eine der interessantesten Anwendungen von Eravacyclin.⁹

Oritavancin

Oritavancin ist ein lang wirksames Antibiotikum aus der Gruppe der Glykopeptidantibiotika mit Single-Shot-Applikation für eine Behandlungsdauer unter elf Tagen sowie als abschließende Behandlung für Patient:innen, die eine frühere Entlassung brauchen. Oritavancin ist sicher in der Anwendung und zugelassen für die Behandlung von akuten bakteriellen Haut- und Weichteilinfektionen. Fallberichte zeigen gute Wirksamkeit auch „off-label“ bei Knochen- und Gelenksinfektionen, kardiovaskulären Infektionen, mit intravaskulären Kathetern assoziierten und anderen komplizierten Infektionen.¹⁰

Oritavancin wird auch in Dosierungen eingesetzt, die vom ursprünglichen Single-Shot-Regime abweichen, die Empfehlungen sind hier allerdings noch etwas unklar. In einer Head-to-Head-Studie gegen Dalbavacin wurden für Oritavancin in der Behandlung komplizierter Infektionen die Dosierungen 1200mg i.v. alle 7 bis 14 Tage oder 1200mg am Tag 1, gefolgt von 800mg alle 7 bis 14 Tage, eingesetzt. Die Wirksamkeit war mit Dalbavacin vergleichbar.¹¹

Delafloxacin

Delafloxacin ist ein neues Chinolon, das bei Haut-, Lungen-, Bauch- und Harnwegsinfektionen durch gramnegative und grampositive Keime inklusive MRSA sowie bei nosokomialen und atypischen Infektionen eingesetzt werden kann. Bellmann-Weiler wies speziell auf die gute Verträglichkeit hin. Auch für Delafloxacin stimmt die in der Fachinformation angegebene Dosierung von 2x300mg i.v. oder 2x 450mg oral.

Quelle:

Literatur: