Risikostratifizierung bei PBC-Patienten

Bei Patienten mit primärer biliärer Cholangitis (PBC), die ein unzureichendes Ansprechen aufUrsodesoxycholsärue (UDCA)aufweisen oder dagegen intolerant sind, wurde unter Obeticholsäure (OCA) eine signifikante Verbesserung der Cholestaseparameter nachgewiesen. Zudem zeigen erste Daten, dass OCA auch einer Fibrosierung entgegenwirken kann.

PBC ist eine chronische, langsam progrediente Autoimmunerkrankung der Leber, bei der eine chronische Destruktion der kleinen Gallengänge erfolgt, die mit der Entwicklung einer Leberfibrose und in weiterer Folge einer Leberzirrhose einhergehen kann.¹ Das Alter bei Diagnosestellung wurde als unabhängiger Prädiktor für die Prognose identifiziert: Je jünger der Patient, umso größer ist das Risiko für ein leberassoziiertes Ereignis im Verlauf.² Umso relevanter ist es, diesem Risiko rechtzeitig durch pharmakologische Intervention entgegenzuwirken.

Standardtherapie der PBC

Bilirubin und die alkalische Phosphatase (ALP) sind valide Surrogatmarker, die zur Risikostratifizierung von Patienten herangezogen werden können. Als Schwellenwerte gelten dabei 1xULN („upper limit of the normal“) bzw. 1,67xULN. Mit Ursodeoxycholsäure (UDCA), der Standardtherapie der PBC, konnte bei Patienten mit bereits normalen Bilirubinwerten zu Studienbeginn nach einem Jahr eine weiteren Reduktion des Bilirubins auf ≤0,6xULN gezeigt werden. Dieser Wert war mit einer Verbesserung des 10-Jahres-Überlebensvon 11% assoziiert, wobei das Erreichen von Bilirubinspiegeln ≤0,6xULN und eine Normalisierung der ALP-Spiegel mit dem niedrigsten Risiko für eine Lebertransplantation (LT) oder dem Tod einhergingen.³ In einer internationalen multizentrischen Studie mit 3092 PBC-Patienten führte die UDCA-Gabe zu einer signifikanten Verlängerung des LT-freien Überlebens (p<0,001), die auch bei Patienten mit inkomplettem biochemischem Response statistisch signifikant blieb.¹ In einer weiteren Studie zeigte sich, dass ungeachtet des biochemischen Ansprechens auf UDCA der Schweregrad des Fibrosestadiums negative Auswirkungen auf das LT-freie Überleben hatte.⁴ Daher empfiehlt es sich, die Therapie mit UDCA auch bei Non-Respondern weiterzuführen.

Obeticholsäure (Ocaliva®)

Obeticholsäure (OCA) wurde Ende 2016 als einzige Zweitlinientherapie für Erwachsene mit PBC zugelassen, die unzureichend auf UDCA ansprechen, und als Monotherapie bei Erwachsenen, bei denen eine Intoleranz gegenüber UDCA besteht.^5,6 In der 12-monatigen doppelblinden Phase-III-Studie POISE wurden 217 PBC-Patienten zum Erhalt von OCA, 10mg bzw. 5mgmit der Möglichkeit der Titration auf 10mg bzw.Placebo randomisiert. Der primäre Endpunkt war die Kombination eines Rückgangs der ALP auf <1,67xULN, einer mindestens 15%igen ALP-Senkung sowie ein Gesamtbilirubin ≤ULN. Dieser wurde bei 46% in der 5- bis-10mg-Gruppe, bei 47% in der 10-mg-Gruppe und bei 10% in der Placebogruppe erreicht (beide p-Werte vs. Placebo <0,001) (Abb. 1).⁷ Bei fast allen Patienten –auch bei jenen, die die Kriterien für den primären Endpunkt nicht erfüllt hatten–wurde unter OCA eine Reduktion der ALP- und Gesamtbilirubinspiegel nachgewiesen.⁸

Abb. 1: Signifikanter Anstieg der Patienten unter OCA, die den primären Endpunkt erreichten (modifiziert nach Trauner M et al.: UEG Week 2017; OP288)

Allerdings weisen immer noch 40% der Patienten ein unzureichendes Ansprechen auf UDCA auf und zeigen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung schwerwiegender Komplikationen.⁹ In einer Subanalyse der POISE-Studie haben Bowlus et al. den Effekt von OCA auf die Fibrosierung untersucht. Hierfür wurden Leberbiopsien, die zu Studienbeginn und nach 3 Jahren OCA-Therapie entnommen wurden, randomisiert und verblindet von zwei Pathologen analysiert.¹⁰ Bei 71% der Patienten konnte unter dreijähriger OCA-Therapie eine Verbesserung bzw. zumindest eine Stabilisierung der Fibrose gemäß dem Nakanuma-Scorefestgestellt werden. Außerdem resultierte die Gabe von OCA bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten in einer Verbesserung der meisten Kollagen-Parameter.¹⁰

Entgeltliche Einschaltung

Mit freundlicher Unterstützung durch Intercept Pharma Austria GmbH

Fachkurzinformation siehe Seite 58 | AT-PP-PB-0080 Mar 21