Chirurgie bei Lebermetastasen: Was ist heute möglich?

Für kolorektale und neuroendokrine Lebermetastasen bietet die chirurgische Resektion – in Kombination mit neoadjuvanten Systemtherapien – die einzige Chance auf Kuration. Nur etwa bei einem Fünftel aller Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen sind dieseprimär resektabel, sodass sich innovative interventionelle und chirurgische Therapiekonzepte entwickelt haben, um die Resektabilitätsrate zu erhöhen. Als „Maximalform der Resektion“ bleibt die Lebertransplantation, mit der für Patienten mit günstiger Tumorbiologie 5-Jahres-Überlebensraten von 80% erreicht werden.

Die Leber ist häufig von metastatischen Absiedelungen betroffen. Am häufigsten sindkolorektale Karzinome für sekundäre Malignome der Leber verantwortlich. Auch andere Karzinome wie zum Beispiel das Mamma-, Nierenzell- oder Pankreaskarzinom sowie gastrointestinale neuroendokrine Tumoren bzw. Karzinome können in die Leber streuen.¹

Behandlung von Lebermetastasen

Mittlerweile stehen viele Modalitäten zur Behandlung von Lebermetastasen zur Verfügung. Die Herausforderung ist, die richtige Modalität zum richtigen Zeitpunkt für den richtigen Patienten/die richtige Patientin auszuwählen. Entscheidend für die optimale Behandlung ist der Diskurs in einem interdisziplinären hepatobiliären Tumorboard. Auf Basis der erhobenen Befunde wird dort ein multimodales Therapiekonzept erstellt.²

Die chirurgische Resektion ist nach wie vor eine zentrale Säule in der Behandlung von Lebermetastasen. Indikationen müssen aber unter Berücksichtigung einer systemischen (Chemo-)Therapie und inKenntnis von alternativen interventionellen Ansätzen – wie stereotaktischer Bestrahlung („stereotactic body radiation therapy“, SBRT) und (stereotaktischer) Radiofrequenzablation (SRFA) – gestellt werden.^3,4

Chirurgische Resektion

Für ausgewählte Entitäten wie beispielsweise kolorektale oder neuroendokrine Lebermetastasen ist die chirurgische Resektion in Kombination mit neoadjuvanten Chemotherapien der Goldstandard bzw. das Therapieverfahren/die Therapie der Wahl.^5,6

Chirurgisch-technische Aspekte der Lebermetastasenbehandlung

Generell ist in der Chirurgie ein anhaltender Trend hin zu weniger invasiven bzw. minimalinvasiven Techniken zu verzeichnen. Dies spiegelt sich auch in der Leberchirurgie wider, wo die klassische, offene Operationstechnik zunehmend von laparoskopischen und handassistierten laparoskopischen Techniken ersetzt wird.⁷ Zunehmend halten auch roboterassistierte Operationstechniken Einzug in die Leberchirurgie.⁸

Die Vorteile der minimalinvasiven Chirurgie sind dabei ein geringerer intraoperativer Blutverlust, eine geringere Rate an postoperativen Komplikationen sowie eine raschere Rekonvaleszenz und damit einhergehend eine kürzere Krankenhausaufenthaltsdauer.^9–12

Kombinationstechniken wie handassistiert-laparoskopische Operationen vereinen die Vorteile der offenen und laparoskopischen Chirurgie und erlauben maximale Sicherheit durch manuelle Kontrolle über minimaltraumatische Zugangswege (Abb.1)^13–15

© Meduni Innsbruck

Abb. 1: Zu sehen ist eine handassistiert-laparoskopische Leberresektion. Durch die digitale Kontrolle wird maximale Operationssicherheit über einen minimal traumatischen Zugangsweg erreicht

Im Gegensatz zu primären Lebertumoren, bei denen die chirurgische Resektion zumeist entlang der anatomischen Grenzen erfolgt (Hemihepatektomie rechts/links, erweitert rechts/erweitert links), kommt bei der Metastasenchirurgie häufig ein parenchymsparender Ansatz im Sinne von atypischen Resektionen zum Einsatz.¹⁶ Hintergrund für dieses Vorgehen sind unteranderem die hohe Rezidivrate und die Notwendigkeit weiterer Resektionen/Interventionen (Salvage-Operation). Bei erweiterten oder Mehrfach-Resektionen ist das verbleibende Restvolumen der Leber („future liver remnant“, FLR) oftmals der limitierende Faktor bei der Operationsplanung.^17–19

Die Fähigkeit der Leber, auf Stimulation hin zuwachsen, ist die Grundlage für Techniken zur Vergrößerung des FLR. Bei der „portal vein embolization“ (PVE) wird durch die Embolisation des Pfortaderastes des zu resezierenden Teils der Leber eine Hypertrophie des FLR erreicht.²⁰ Allerdings kann in bis zu 20% der Fälle trotz PVE keine Resektion durchgeführt werden. Einerseits bedingt durch eine insuffiziente Hypertrophie des FLR, andererseits aufgrund von Tumorprogression während der oftmals langen (6 Wochen und mehr dauernden) Hypertrophiephase.²¹

Zweizeitige Hepatektomie

Von Adam et al. wurde erstmals das Konzept der zweizeitigen Hepatektomie („two-staged hepatectomy“, TSH) beschrieben.²² Bei 16 Patient*innen mit initial nicht resektablen kolorektalen Lebermetastasen wurde in einer ersten Operation die Haupttumormasse entfernt und nach einer Periode der Konsolidierung und Parenchymregeneration (im Median 4 Monate) die Resektion in einem zweiten Schritt komplettiert. In sechs Fällen wurde die TSH mit einer PVE kombiniert, um nach der zweiten Operation ausreichend Lebervolumen übrig zu haben. Zwischen den beiden Operationen erhielten die Patienten eine systemische Chemotherapie, um das Risiko für eine Tumorprogression zu minimieren.

In einer Serie von Kianmanesh et al. wurde die TSH mit einer Ligatur („portal vein ligation“; PVL) anstatt einer Embolisation der Pfortader kombiniert.²³

ALPPS

Schnitzbauer et al. haben das Konzept der TSH und PVL schließlich zur sogenannten ALPPS („Associating Liver Partition with Portal vein ligation for Staged hepatectomy“) weiterentwickelt, wo während der ersten Operation zusätzlich zur PVL eine Durchtrennung des Leberparenchyms (In-situ-Split) entlang der geplanten Resektionslinie erfolgt. Mit der Durchtrennung des Leberparenchyms werden Kollateralen zwischen dem zu resezierenden Leberteil und dem FLR unterbunden, womit ein stärkerer Hypertrophiereiz für den FLR gesetzt wird und die Komplettierung bereits innerhalb einer Zeitspanne von weniger als zwei Wochen erfolgen kann.²⁴ Der kurze Zeitraum zwischen erster und zweiter Operation macht eine Tumorprogression unwahrscheinlicher.²⁵ Den Vorteilen der ALPPS stehen eine hohe Rate an postoperativen Komplikationen und eine hohe Letalität (bis zu 15% Krankenhausletalität) gegenüber.²⁶ Das initiale Konzept der ALPPS wurde mittlerweile mehrfach modifiziert: Bei der sogenannten Partial-ALPPS werden nur 50–80% des Leberparenchyms durchtrennt, bei vergleichbarer Hypertrophierate und weniger postoperativen Komplikationen.²⁷

Die Mini-ALPPS ist eine Weiterentwicklung der Partial-ALPPS, bei der die partielle Parenchymdurchtrennung mit einer intraoperativen PVE kombiniert wird. Insgesamt ist das chirurgische Trauma geringer. Die Hilusstrukturen werden bei der ersten Operation nicht freipräpariert, womit das Risiko für eine Kompromittierung der arteriellen Versorgung gering ist.²⁸ Eine Beeinträchtigung der arteriellen Durchblutung führt meist zu Gallengangskomplikationen und Infektionen, welche für ein Drittel der perioperativen Letalität verantwortlich sind.²⁹

LVD

2016 wurde von Guiu et al. ein neues interventionelles Konzept, die sogenannte „liver venous deprivation“ (LVD), vorgestellt. Dabei wird zusätzlich zur PVE eine Embolisation der Lebervene(n) durchgeführt und damit eine schnellere Hypertrophie des FLR erreicht.^30,31 Damit scheint dieses Verfahren risikoärmer als die ALPPS-Operation zu sein.³²

Die Lebertransplantation als Behandlungsmodalität für nichtresektable Lebermetastasen

Die Oslo-Gruppe um Pal-Dag Line hat mit den Secondary-Cancer-Studien (SECA-1 und SECA-2 Trial) die Lebertransplantation (LT) als Behandlungsoption für Patienten mit nichtresektablen Lebermetastasen etabliert.³³ Für selektionierte Patient*innen mit günstiger Tumorbiologie sind 5-Jahres-Überlebensraten von bis zu 83% möglich.³⁴

Die vielversprechenden Ergebnisse dieser Studien haben das Feld der „Transplantationsonkologie“ neu aufleben lassen.³³ Zu diesem Verfahren gibt es mittlerweile auch Konsensus-Empfehlungen der ILTS und der IHPBA.^35,36

Ebenfalls von dieser Arbeitsgruppe stammt das sogenannte RAPID-Konzept („resection and partial liver segment 2/3 transplantation with delayed total hepatectomy“).³⁷ Dabei wird die Hepatektomie ineinem zweizeitigen Verfahren durchgeführt: Nach einer links- oder linkslateralen Hepatektomie wird die Transplantation einer linkslateralen Splitleber (Segmente 2 und 3) durchgeführt. Die zunächst unzureichende metabolische Masse des linkslateralen Transplantats wird durch die verbleibende native Leber kompensiert, welche bei der ersten Operation unter Reduktion des Pfortaderflusses in situ belassen wird. Nach ausreichender Hypertrophie des linkslateralen Transplantats wird die restliche, von Tumor befallene Leber entfernt.

Königsrainer et al. haben eine Modifikation des RAPID-Protokolls beschrieben, bei dem das linkslaterale Transplantat nicht von einem Leichen-, sondern von einem Lebendspender stammt (LD-RAPID).³⁸ Die Leber-Lebendspende („live donor liver transplantation“; LDLT) als Option für Patient*innen mit nicht resektablen kolorektalen Lebermetastasen wurde kürzlich auch in einer prospektiven, multizentrischen, nordamerikanischen Studie evaluiert. Die ersten Ergebnisse waren vielversprechend und wurden im März 2022 in JAMA Surgery publiziert.³⁹ Das Gesamtüberleben nach 1,5 Jahren betrug 100%. Als Einschränkung ist der kurze Beobachtungszeitraum von 18 Monaten (Median) zu erwähnen. Die onkologischen Langzeitergebnisse sind abzuwarten.

Eine weitere Option für die chirurgische Behandlung von komplexen Tumorerkrankungen der Leber sind die Ex-situ-Resektion und anschließende Autotransplantation der tumorfreien Leber.⁴⁰ Technisch-chirurgisch handelt es sich um äußerst anspruchsvolle Operationen. Die erste Ex-situ-Resektion mit anschließender Autotransplantation wurde 1988 von Pichlmayr beschrieben.⁴¹ Dieses Verfahren wird allerdings selten angewandt, da sinnvolle Indikationen selten sind und die Komplikationsrate hoch ist.

Zusammenfassung und Ausblick

Die chirurgische Resektion ist die bestetablierte kurative Option für Patienten mit kolorektalen und neuroendokrinen Lebermetastasen. Vergleicht man das 5-Jahres-Überleben von Patient*innen mit kolorektalen Lebermetastasen, die mit kurativer Intention reseziert werden, mit jenen, die eine palliative Systemtherapie erhalten, so ergeben sich deutliche Unterschiede im Überleben.⁴² Mittels herkömmlicher Methoden sind allerdings nur ca. 25% der Patienten resektabel.³³

Vor diesem Hintergrund haben sich innovative interventionelle und chirurgische Ansätze entwickelt, um auch Patient*innen mit nicht resektablen Lebermetastasen chirurgische Therapieoptionen anbieten zu können. Die LT kann dabei als maximale Form der „Resektion“ verstanden werden. 5-Jahres-Überlebensraten von 60–80% (für selektionierte Patient*innen) zeigen eine deutlich bessere Prognose verglichen mit der Alternative einer palliativen Systemtherapie. In Zukunft wird die LT bei der Therapie von multiplen Lebermetastasen vermutlich eine größere Rolle spielen.

Für Patient*innen mit resektablen kolorektalen Lebermetastasen und hoher Tumorlast kann mit einer LT ein längeres Gesamtüberleben erreicht werden.^43,44 Eine randomisiert-kontrollierte Studie, welche die LT mit der Resektion vergleicht, ist im Gange (NCT01479608). Die Ergebnisse dürfen mit Spannung erwartet werden.