Zwischen Diagnose, Therapie und Lebensqualität

Patientinnen mit hormonabhängigem HER2-negativem Brustkrebs haben auch nach fünf Jahren ein erhöhtes Risiko für Spätrezidive. Daher ist es essenziell, Patientinnen nach gewissen Kriterien in „high risk“ versus „low risk“ zu unterteilen, um jene herauszufiltern, die von einer intensivierten antihormonellen Therapie im Sinne einer Kombination mit CDK4/6-Inhibitoren sowohl in Bezug auf das „invasive disease free survival“ (IDFS) als auch auf das „overall survival“ (OS) profitieren.

Zugelassene CDK4/6-Hemmer im adjuvanten Setting

In der Adjuvanz gibt es zwei zugelassene CDK4/6-Inhibitoren – Abemaciclib und Ribociclib. Die Studien, die zur Zulassung dieser Substanzen geführt haben, waren die MonarchE-Studie für Abemaciclib und die NATALEE-Studie für Ribociclib. Diese beiden Studien unterscheiden sich in verschiedenen Bereichen wie den Einschlusskriterien, der Dauer der Medikamenteneinnahme, deren Dosierung, der erlaubten Kombination mit antihormonellen Therapieformen usw. Abemaciclib 150mg wird zweimal täglich durchgehend eingenommen und darf sowohl mit Aromatasehemmern (AI) als auch Tamoxifen +/– GnRH-Analoga kombiniert werden. Im Unterschied dazu wird Ribociclib 400mg (entspricht zweimal 200-mg-Tabletten) einmal täglich für drei Wochen eingenommen und danach für eine Woche pausiert. Ribociclib wird mit Aromatasehemmern +/– GnRH-Analoga kombiniert, nicht aber mit Tamoxifen. Die Einnahme von Abemaciclib erfolgt über zwei Jahre, jene von Ribociclib über drei Jahre.

Unterschiede bei der Zulassung

Ribociclib kann ab Stadium IIa auch für N0-Patientinnen zum Einsatz kommen, sofern sie zusätzliche „High risk“-Kriterien erfüllen, während Abemaciclib auch bereits bei Stadium Ib (pT1pN1mi) und G3 verwendet werden kann. Beide Substanzen zeigen einen signifikanten IDFS-Benefit im Vergleich zu einer alleinigen antihormonellen Therapie, der nach der zwei- bzw. dreijährigen Therapiephase weiterhin anhält. Abemaciclib führt nach einem medianen Follow-up von 54 Monaten zu einer Risikoreduktion für ein IDFS-Ereignis von 32% und Ribociclib nach einem medianen Follow-up von 55,4 Monaten zu einer IDFS-Risikoreduktion von 28,4%. Beim diesjährigen ESMO in Berlin wurde erstmals auch ein signifikanter OS-Benefit für Abemaciclib präsentiert: Nach einem medianen Follow-up von 6,3 Jahren kam es durch die Kombination mit Abemaciclib zu einer 15,8%igen Risikoreduktion, an Brustkrebs zu sterben, im Vergleich zu einer alleinigen antihormonellen Therapie.

Nebenwirkungen und deren Management

Zu den wichtigsten Nebenwirkungen dieser beiden Substanzen gehören Diarrhö, Fatigue, Neutropenie und Erhöhung der Leberwerte. In der MonarchE-Studie kam es in 18,5% und in der NATALEE-Studie in 19% zu Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen, und das vor allem in den ersten drei bis vier Monaten. Vor Beginn der Behandlung mit CDK4/6-Hemmern ist daher ein ausführliches Aufklärungsgespräch über mögliche Nebenwirkungen und deren Management unabdingbar. So ist es zum Beispiel zu Beginn einer Abemaciclib-Therapie unbedingt erforderlich, ein Rezept für Loperamid mitzugeben und die Patientinnen genau zu instruieren, wie bei Auftreten von Diarrhö damit umzugehen ist. Des Weiteren sind auch die niedergelassenen Ärzte über die regelmäßig durchzuführenden Laborkontrollen (Blutbild und Leberenzyme) zu informieren. Erhöhungen der Leberwerte können vor allem bei Ribociclib auftreten und je nach Befund ist ein adäquates Management begonnen mit einer Pausierung bis hin zur Dosisreduktion durchzuführen. Ein wichtiges Thema ist auch die Neutropenie, die bei CDK4/6-Hemmern generell auftreten kann und im Unterschied zur Chemotherapie-induzierten Neutropenie nicht durch Apoptose der proliferierenden Neutrophilen, sondern durch einen Zellzyklus-Arrest der proliferierenden neutrophilen Vorläuferzellen entsteht. Somit gilt es hier nicht primär mit G-CSF zu stimulieren, sondern die Therapie zu pausieren bzw. die Dosis anzupassen. Gerade während der ersten drei Zyklen ist eine regelmäßige Kontrolle und Führung der Patientinnen essenziell, um durch ein gezieltes Nebenwirkungsmanagement eine gute Lebensqualität und somit auch die Compliance für die geplante mehrjährige Therapie aufrechtzuerhalten.

Zusammenfassung

Patientinnen mit HR+ HER2-negativem frühem Brustkrebs, die den Einschlusskriterien der MonarchE- bzw NATALEE-Studie entsprechen und somit ein erhöhtes Rezidivrisiko aufweisen, profitieren von einer adjuvanten intensivierten antihormonellen Therapie mit Abemaciclib (verlängertes IDFS und OS) für zwei Jahre kombiniert mit AI oder Tam +/– GnRH-Analoga oder Ribociclib (verlängertes IDFS) für drei Jahre kombiniert mit AI +/– GnRH-Analoga. Ein adäquates Nebenwirkungsmanagement ist bei beiden Substanzen vor allem in den ersten drei Monaten essenziell, um bei dadurch erreichter guter Lebensqualität die Compliance für die geplante mehrjährige Therapie zu stärken und unnötige Therapieabbrüche zu verhindern.