Therapie von Nierenzellkarzinomen

10-Jahres-Erfahrung mit perkutaner CT-gezielter Radiofrequenzablation bei T1a-Nierentumoren

Urologik

Autor:

Andreas Chemelli

E-Mail:

Autor:

Hermann Fellner

E-Mail:

Autor:

Claus Riedl

E-Mail:

Autor:

Paul F. Engelhardt

Autor:

Stephan Seklehner

E-Mail:

Autor:

Dr. Ortwin Heißler

Korrespondierender Autor E-Mail: ortwin.heissler@baden.lknoe.at Abteilung für Urologie Landesklinikum Baden-Mödling

29.09.2016

Obwohl Nierenzellkarzinome zu den selteneren Tumorerkrankungen gehören, steigt ihre Inzidenz weltweit stetig an. Dank vermehrt angewandter Bildgebung werden viele Nierenzellkarzinome bei Routineuntersuchungen zufällig entdeckt. In vielen Fällen befinden sie sich dann in einem frühen Stadium, in dem gute Therapieaussichten bestehen und auch in ausgewählten Fällen weniger radikale Behandlungsverfahren eingesetzt werden können. <div id="keypoints"> <h2>Key Points</h2> <ul> <li>Die perkutane CT-gezielte Radiofrequenzablation (RFA) hat sich in unserem Haus als eine minimal invasive, nierenschonende und sichere alternative Behandlungsoption für ausgewählte Patienten mit T1a-Nierentumoren etabliert.</li> <li>Sie zeichnet sich durch ihre geringen Komplikationsraten und Morbidität, gute Patientenakzeptanz, onkologische Effektivität, kurze Krankenhausaufenthaltsdauer und Rekonvaleszenzzeit aus.</li> <li>Eine regelmäßige bildgebende Nachsorge in definierten Intervallen ist notwendig, um Lokalrezidive frühzeitig zu entdecken, die – wenn bioptisch verifiziert – meist mittels erneuter RFA behandelt werden können.</li> </ul> </div> <h2>Einleitung</h2> Nierenzellkarzinome (NZK) machen 2–3 % aller Karzinome aus. In den letzten zwei Dekaden stieg die Inzidenz von NZK jährlich um 2 % , sowohl in der Europäischen Union (EU) als auch weltweit. Im Jahr 2012 wurden etwa 84.000 Neuerkrankungen und 34.700 nierenkarzinombezogene Todesfälle in der EU registriert.1 Die vermehrt durchgeführte bildgebende Diagnostik bei Routineuntersuchungen bzw. unterschiedlichen Erkrankungen hat in den letzten Jahren zu einer Zunahme neu diagnostizierter Nierentumoren geführt. Rund 60 % der Nierentumoren werden zufällig entdeckt. In 50–65 % der Fälle handelt es sich hierbei um kleine, nicht metastasierte Nierentumoren des Stadiums T1a (<4cm), die eine sehr gute Prognose aufweisen.2, 3 Der Goldstandard in der Therapie der T1a-Nierentumoren ist nach wie vor die operative Exstirpation, jedoch haben sich zunehmend alternative Therapien etabliert.4–6 Diese finden insbesondere bei Patienten in fortgeschrittenem Alter, bei vorliegenden signifikanten Komorbiditäten, internistischer Inoperabilität, anatomischer bzw. funktioneller Einzelniere oder dem Vorhandensein von bilateralen Nierentumoren ihre Anwendung.7, 8 Eine dieser alternativen Therapieoptionen ist die perkutane CT-gezielte Radiofrequenzablation (RFA). Sie stellt ein für den Patienten wenig belastendes, minimal invasives Behandlungsverfahren dar. Seit 2006 wird diese Therapieoption im Landesklinikum Baden-Mödling ausgewählten Patienten mit T1a-Nierentumoren angeboten. <h2>Material und Methoden</h2> Monozentrische retrospektive Datenauswertung aller durchgeführten perkutanen RFA bei pT1a-Nierentumoren vom 1. Jänner 2006 bis zum 31. Dezember 2015 im Landesklinikum Baden-Mödling. Die statistische Auswertung inklusive Chi-Quadrat-Test und Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test wurde mittels IBM SPSS Version 18.0 durchgeführt. Ein p-Wert <0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen. <h2>Nierenbiopsie und Radiofrequenzablation</h2> Zur histologischen Tumorsicherung wird mittlerweile im Landesklinikum Baden-Mödling routinemäßig einige Tage vor der RFA eine perkutane CT-gezielte Nierenbiopsie in Lokalanästhesie durchgeführt. Die temperaturkontrollierte RFA selbst wird in Allgemeinnarkose mit einem RITA-Gerät (Radiofrequency Interstitial Tissue Ablation, Model 1500 RF Generator, 25cm StarBurst XL Semi-Flex RFA Device, Angiodynamics, Queensbury, NY, USA) von einem interventionellen Radiologen durchgeführt. Hierbei wird eine ausfahrbare Schirmchenelektrode bildgebungsgesteuert perkutan im Tumor platziert und über einen Wechselstromgenerator ein Stromfluss erzeugt, der eine Erhitzung auf 105°C und eine thermische irreversible Koagulationsnekrose des Tumorgewebes zur Folge hat (Abb. 1). Je nach Größe des Tumors werden jeweils zwei überlappende Ablationszyklen durchgeführt. Bei Tumorgrößen von zwei Zentimeter verwenden wir Ablationszyklen zu je fünf Minuten mit einer dazwischenliegenden Pause von ebenfalls fünf Minuten, bei drei Zentimeter Tumorgröße sind die Ablationszyklen sieben Minuten und bei vier Zentimeter betragen sie je acht Minuten. Abschließend erfolgt eine radiologische Kontrolle, um den Ablationserfolg zu dokumentieren und um Komplikationen auszuschließen (unter anderem Darmverletzung, Pneumothorax, Blutung etc.). Eine postinterventionelle Observanz bis zum Folgetag ist auch bei komplikationslosem Verlauf an unserer Abteilung obligat. Am Folgetag werden Labor- und sonografische Kontrollen durchgeführt und die Patienten bei unauffälligen Befunden entlassen. <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Urologik_Uro_1603_Weblinks_seite30.jpg" alt="" width="" height="" /> <h2>Behandlungserfolg und Nachsorgeschema</h2> Die Nachsorge erfolgt in definierten Intervallen primär mittels Kontrastmittel-MRT, alternativ mittels Kontrastmittel-CT. Sie wird in den Monaten 3, 6, 9 und 12 post RFA durchgeführt, danach halbjährlich und nach drei Jahren dann jährlich. Wir verwendeten vier Definitionen des Behandlungserfolges: primär technisch komplette bzw. inkomplette Ablation und – im Rahmen der Nachsorge – suspiziertes bzw. bioptisch verifiziertes Rezidiv. Komplette Ablation impliziert das Fehlen von Kontrastmittelanreicherung in Kombination mit fehlender Größenprogredienz im Bereich der Ablation. Eine inkomplette Ablation wird als Kontrastmittelanreicherung bzw. Größenprogredienz des Tumors im Rahmen der ersten Bildgebung nach erfolgter RFA gewertet. Der Verdacht auf ein Rezidiv wird definiert als Kontrastmittelanreicherung oder Größenzunahme im Bereich der Ablation im Rahmen der Nachsorge. Der Nachweis eines sogenannten Halo-Zeichens (zentrale Nekrose ohne Kontrastmittelaufnahme mit umgebendem Fettgewebe und feinem randständigem Kontrastmittelsaum) ist nicht als Rezidiv aufzufassen.9 Ein verifiziertes Rezidiv liegt vor, wenn der in der Bildgebung geäußerte Rezidivverdacht bioptisch nachgewiesen wurde. <h2>Ergebnisse</h2> Insgesamt wurden bisher 68 Patienten therapiert. Es wurden 77 Ablationen bei 71 Tumoren durchgeführt. Von den 68 Patienten waren 44 männlich und 24 weiblich. Das mittlere Alter der Patienten betrug 69,5 Jahre. In knapp 88 % der Fälle wurde präinterventionell eine Nierenbiopsie durchgeführt, nur zu Beginn der Etablierung der RFA Anfang 2006 war dies noch nicht Standard. Bei mehr als der Hälfte der Patienten lagen signifikante Komorbiditäten vor, unter anderem Zweittumoren nicht renaler Genese, Status post Nephrektomie bzw. partieller Nephrektomie. Bei drei Patienten lagen initial bilaterale Nierentumoren vor. Der ASA-Klassifikation folgend wurden mehr als 75 % als ASA 2 und ASA 3 eingestuft. In der histologischen Untersuchung wurden meist Nierenzellkarzinome gefunden, gefolgt von Onkozytomen. In einigen Fällen war die Histologie entweder unbekannt oder inkonklusiv. Die Tumorgröße lag im Durchschnitt bei 26,1mm, der Haut-Tumor-Abstand betrug im Mittel 85,6mm und die mittlere stationäre Aufenthaltsdauer ab RFA 1,4 Tage. Die Nachsorgedaten unserer Patienten umfassen durchschnittlich einen Zeitraum von 34,7 Monaten (Tab. 1). <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Urologik_Uro_1603_Weblinks_seite31.jpg" alt="" width="" height="" /> <h2>Komplikationen</h2> Komplikationen in Zusammenhang mit einer RFA sind unter anderem Blutungen mit und ohne Transfusionsbedarf, Verletzung des harnableitenden Systems oder des Darms, Pneumothorax, Infektion, Abszessbildung, Verletzung des N. intercostalis und/oder des N. genitofemoralis. Stichkanalmetastasen wurden bei weniger als 1 % der Ablationen beobachtet.9–11 Wir teilten die Komplikationen gemäß der Clavien-Dindo-Klassifikation12 ein, wobei in 15,6 % der Ablationen eine Grad-I-Komplikation auftrat. Bei drei Patienten wurde eine Grad-II-Komplikation im Sinne einer perirenalen Blutung festgestellt, die bei einer Patientin die Gabe von zwei Erythrozytenkonzentraten und bei zwei Patienten die Gabe eines Erythrozytenkonzentrates erforderlich machte. Die Krankenhausaufenthaltsdauer bei diesen Patienten verlängerte sich dadurch um drei bzw. zwei Tage. Gravierendere Komplikationen wurden nicht beobachtet (Tab. 2). <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Urologik_Uro_1603_Weblinks_seite32_1.jpg" alt="" width="" height="" /> <h2>Nierenfunktion</h2> Anhand unserer Daten konnte keine signifikante negative Auswirkung durch die RFA auf die Nierenfunktion (S-Kreatinin und eGFR) festgestellt werden (p-Wert = 0,74). Dies ist klinisch relevant, da ein linearer Zusammenhang zwischen der Anzahl der funktionsfähigen Nephrone und der langfristigen Überlebenszeit besteht,13, 14 und zwar insofern, als mit zunehmender Nierenfunktionseinschränkung die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität steigt15 (Tab. 3). <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Urologik_Uro_1603_Weblinks_seite32_2.jpg" alt="" width="" height="" /> <h2>Technischer und onkologischer Erfolg</h2> 97,4 % der Tumorablationen waren primär technisch komplett, zwei Ablationen zeigten sich initial inkomplett (Tumorgröße 34 bzw. 35mm) und konnten mit einer neuerlichen RFA vollständig durchgeführt werden, entsprechend einem sekundären technischen Erfolg von 100 % . Bei zehn Patienten wurde im Rahmen der Nachsorge radiologisch der Verdacht auf ein Rezidiv geäußert, der bei fünf Patienten bioptisch verifiziert wurde, im Durchschnitt 19,4 Monate post RFA. Bei den anderen Patienten mit Rezidivverdacht wurde entweder eine neuerliche Biopsie – mit negativer Histologie – durchgeführt bzw. waren, wenn der Patient einer nochmaligen Biopsie nicht zustimmte, die Bildgebungen im Rahmen der weiteren Nachsorge durchwegs unauffällig. Die Tumorgröße bei verifiziertem Rezidiv betrug durchschnittlich 31mm (20, 30, 34, 40mm bzw. bei einem Patienten multilokulär). Zwei Patienten entschieden sich daraufhin erneut für eine RFA, zwei wurden nephrektomiert (bei einer Patientin lag zusätzlich eine 53mm große Nierenzyste vom Typ Bosniak III vor, bei dem zweiten Patienten bestand ein multilokuläres Rezidiv) und ein Patient erhielt eine Therapie mit einem Tyrosinkinaseinhibitor aufgrund von Lymphknotenmetastasen. Er starb letztlich an einem synchron bestehenden Pankreaskarzinom. Die Gesamtüberlebensrate aller Patienten beträgt 83,8 % , die Rate des lokalrezidivfreien Überlebens 92,6 % , die Rate des metastasierungsfreien Überlebens bei NZK 98,1 % und die krebsspezifische Überlebensrate bei NZK 100 % (Tab. 4). <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Urologik_Uro_1603_Weblinks_seite32_3.jpg" alt="" width="" height="" /> <h2>Fazit</h2> In letzter Zeit wurden immer mehr Studien publiziert, die vielversprechende Ergebnisse der perkutanen Radiofrequenzablation bei kleinen NZK zeigen.16–18 Unsere Daten reihen sich in diese Studien ein, indem sie ein gutes technisches und onkologisches Outcome aufweisen, geringe Komplikationsraten und Morbidität, eine gute Patientenakzeptanz, kurze Krankenhausaufenthaltsdauer sowie kurze Rekonvaleszenzzeit und einen Erhalt der Nierenfunktion. Die Amerikanische Gesellschaft für Urologie (AUA) hat die RFA als Alternative zur operativen Resektion bei lokal begrenzten Nierentumoren, vor allem bei Patienten mit signifikanten Komorbiditäten, in ihre Leitlinien aufgenommen. Anhand von Metaanalysen wurde die RFA operativen Verfahren, wie der laparoskopischen partiellen Nephrektomie (LPN) bzw. der offenen partiellen Nephrektomie (OPN), bezüglich der Komplikationsraten und des onkologischen Outcomes gegenübergestellt. Hierbei zeigten sich niedrigere Transfusionsraten für die RFA (2,4 % ) im Vergleich zur LPN (6,0 % ) und OPN (8,1 % ) sowie niedrigere bzw. vergleichbare Raten an urologischen Major-Komplikationen zwischen RFA und den operativen Verfahren (RFA 6,0 % , LPN 9,0 % , OPN 6,3 % ). Bei den Raten des krebsspezifischen bzw. metastasierungsfreien Überlebens konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den einzelnen Verfahren gefunden werden, jedoch wurden höhere Lokalrezidivraten nach RFA festgestellt (Rate des lokalrezidivfreien Überlebens 87 % vs. 98,4 % bei LPN und 98,0 % bei OPN).19 Auch wenn die Lokalrezidivraten im Vergleich zur operativen Exstirpation höher sind,19 besteht bei den meisten die Möglichkeit einer erneuten Ablation mit effektiver und sicherer Behandlung. Abschließend sollen die (oft nur relativen) Kontraindikationen nicht unerwähnt bleiben, zu denen unter anderem eine Tumorlage in Nähe des Nierenhilus bzw. Nierenbeckenkelchsystems (aufgrund des sogenannten &bdquo;heat sink effect“ = Abkühlungseffekt, der durch einen vermehrten Hitzeabtransport durch nahen Blut- oder Harnfluss den lokalen Thermoablationserfolg mindern kann20), akute Infektionen, instabile kardiovaskuläre Situationen, nicht behandelbare Gerinnungsstörung und geringe Lebenserwartung (<5 Jahren) zählen.8–10, 21, 22 Da die RFA hauptsächlich bei multimorbiden und/oder älteren Patienten zur Anwendung kommt, sind die Gesamtüberlebensraten in erster Linie von den vorhandenen Komorbiditäten und nicht von der Progression der Nierentumoren abhängig. Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Ferlay J et al: Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 2008. Eur J Cancer 2010; 46: 765-81 2 Fisher HAG: Management of small renal cancers: choices for the patient and physician. J Urol 2006; 176: 1907-8 3 Kouba E et al: Watchful waiting for solid renal masses: insight into the natural history and results of delayed intervention. J Urol 2007; 177: 466-70 4 Campbell SC et al: Guideline for management of the clinical T1 renal mass. J Urol 2009; 182: 1271-9 5 Fujioka T, Obara W, Committee for Establishment of the Clinical Practice Guideline for the Management of Renal Cell Carcinoma and the Japanese Urological Association: Evidence-based clinical practice guideline for renal cell carcinoma: The Japanese Urological Association 2011 update. Int J Urol 2012; 19: 496-503 6 European Association of Urology (EAU): Guidelines on renal cell carcinoma. Arnheim: EAU 2014 7 Faddegon S, Cadeddu JA: Does renal mass ablation provide adequate long-term oncologic control? Urol Clin North Am 2012; 39: 181-90 8 Popovic P et al: Percutaneous radiofrequency ablation of small renal cell carcinoma: technique, complications, and outcomes. J BUON 2012; 17: 621-6 9 Haddad RL et al: Percutaneous radiofrequency ablation of small renal tumors using CT-guidance: a review and its current role. Urol J 2012; 9: 629-38 10 Georgiades C, Rodriguez R: Renal tumor ablation. Tech Vasc Interv Radiol 2013; 16: 230-8 11 Kurup AN: Percutaneous ablation for small renal masses – complications. Semin Intervent Radiol 2014; 31: 42-9 12 Dindo D et al: Classification of surgical complications: a new proposal with evaluation in a cohort of 6336 patients and results of a survey. Ann Surg 2004; 240: 205-13 13 Fergany AF et al: Long-term results of nephron sparing surgery for localized renal cell carcinoma: 10-year follow-up. J Urol 2000; 163: 442-5 14 Weight CJ et al: Nephrectomy induced chronic renal insufficiency is associated with increased risk of cardiovascular death and death from any cause in patients with localized cT1b renal masses. J Urol 2010; 183: 1317-23 15 Go AS et al: Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med 2004; 351: 1296-305 16 Su MZ et al: Safety, efficacy and predictors of local recurrence after percutaneous radiofrequency ablation of biopsy-proven renal cell carcinoma. Int Urol Nephrol 2016, Jul 18. Epub ahead of print. Doi: 10.1007/s11255-016-1355-3 17 Raman JD et al: Kidney function outcomes following thermal ablation of small renal masses. World J Nephrol 2016; 5: 283-7 18 Shin BJ et al: Contemporary status of percutaneous ablation for the small renal mass. Curr Urol Rep 2016; 17: 23 19 American Urological Association (AUA): Guideline for management of the clinical stage 1 renal mass. Kansas City: AUA 2009; 22: 1-81 20 Al-Alem I et al: Heat sink phenomenon of bipolar and monopolar radiofrequency ablation observed using polypropylene tubes for vessel simulation. Surg Innov 2014; 21: 269-76 21 Maybody M: An overview of image-guided percutaneous ablation of renal tumors. Semin Intervent Radiol 2010; 27: 261-7 22 Venkatesan AM et al: Percutaneous ablation in the kidney. Radiology 2011; 261: 375-91 </div>

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