Immunologische Aspekte bei Spätgestosen

Für eine intakte Schwangerschaft müssen optimale Voraussetzungen sowohl auf der maternalen als auch auf der fetoplazentaren Seite vorhanden sein. Kommt es zu Abweichungen, sind die Bedingungen für eine intakte Schwangerschaft nicht mehr gegeben und Komplikationen der Früh- und Spätschwangerschaft sind die Folge.

I Während der Schwangerschaft kommt es zu einer ganz gezielten und aktiven Anpassung des maternalen Immunsystems; diese findet nicht nur an der fetomaternalen Grenzzone statt, sondern auch systemisch. Zusätzlich ist die Adaptierung des maternalen Immunsystems kein konstanter Prozess, sondern unterliegt einer Dynamik. Mit der Implantation des Embryos und der damit einhergehenden Plazentation besteht eine für die Zelldifferenzierung notwendige primäre Immunaktivierung und systemische Inflammation, die von einer anhaltenden Periode der Immuntoleranz und „Antiinflammation“ abgelöst wird. Diese Phase ist entscheidend für die fetale Entwicklung sowie Verhinderung der Abstoßung des Feten. Gegen Ende der Schwangerschaft kommt es erneut zu einer gesteigerten Inflammation, welche für die Einleitung der Geburt notwendig ist.¹

Für eine intakte Schwangerschaft müssen optimale Voraussetzungen sowohl auf der maternalen als auch auf der fetoplazentaren Seite vorhanden sein; so müssen die Trophoblastinvasion sowie die Plazentation regelrecht bzw. adäquat sein und der Embryo bzw. Fetus muss vom maternalen Immunsystem akzeptiert werden.² Kommt es zu Abweichungen, sind die Bedingungen für eine intakte Schwangerschaft nicht mehr gegeben und Komplikationen der Früh- und Spätschwangerschaft sind die Folge.

Ätiologische Faktoren

Die genauen Ursachen der Präeklampsie sind immer noch unklar; Fakt ist, dass es sich nicht um eine „einzelne“ Erkrankung handelt, sondern vielmehr um ein Syndrom, welches mehrere Organe betrifft und durch eine systemische Endotheldysfunktion charakterisiert ist.³ Zahlreiche und manchmal überlappende pathophysiologische Mechanismen führen zu einem Aktivierungsprozess, bestehend aus gesteigerter Endothelzellaktivierung, intravaskulärer Inflammation und syncytiotrophoblastärem Stress und in weiterer Folge klinischer Manifestation.⁴

Zu den bekannten ätiologischen Faktoren gehören Autoimmunerkrankungen sowie metabolische Erkrankungen.

Autoimmunerkrankungen

Die während der Schwangerschaft notwendigen Veränderungen des mütterlichen Immunsystems können sich sowohl positiv als auch negativ auf eine Autoimmunerkrankung der Schwangeren auswirken. Zusätzlich kann eine erhöhte Krankheitsaktivität in der Schwangerschaft zu vermehrten maternalen und fetalen/neonatalen Risiken führen.

• Antiphospholipidsyndrom

  Das Antiphospholipidsyndrom (APS) wird durch das Auftreten von venösen und/oder arteriellen Thrombosen bzw. geburtshilflichen Komplikationen der Früh- und Spätschwangerschaft sowie dem 2-maligen Nachweis von mindestens einem Antiphospholipid-Antikörper (aPl) definiert. Frauen mit einem APS haben ein erhöhtes Risiko, eine Präeklampsie vor der 34. Schwangerschaftswoche zu entwickeln. Diese kann teilweise einen besonders schweren Verlauf haben und sogar vor der „Lebensreife“ auftreten.^5–8 Die Rate, eine Präeklampsie zu entwickeln, liegt laut Literatur zwischen 20 und 50%.^9–15 Das APS und die Präeklampsie haben zum größten Teil ähnliche pathophysiologische Mechanismen; eine Assoziation zwischen diesen beiden Entitäten ist daher nicht überraschend. Chronische systemische inflammatorische Prozesse (u.a. vermehrte Freisetzung proinflammatorischer Zytokine), eine gesteigerte Komplementaktivierung mit einer konsekutiven Dysbalance angiogener Faktoren (sFlt-1, PlGF) sowie einer direkt hemmenden Wirkung der aPL auf Plazentation und Trophoblastinvasion spielen dabei eine entscheidende Rolle.^16–19

• Systemischer Lupus erythematodes

  Der systemische Lupus erythematodes (SLE) kann in der Schwangerschaft zu Komplikationen wie Abort, intrauterinem Fruchttod, fetaler Wachstumsrestriktion oder Präeklampsie führen²⁰, wobei gewisse prognostisch ungünstige Fakoren eine große Rolle spielen; so sind ein aktiver SLE (weniger als 6 Monate präkonzeptionell bzw. während der Schwangerschaft), eine aktive Lupusnephritis, Proteinurie, Hypertonie, Thrombozytopenie sowie das Vorhandensein von aPl besonders mit Komplikationen im Schwangerschaftsverlauf assoziiert.^21,22 Das allgemeine Risiko für das Auftreten einer Präeklampsie bei SLE wird in der Literatur mit 13–35% angegeben. ^20,23

Die pathophysiologischen Mechanismen sind ähnlich dem APS: Eine gesteigerte Komplementaktivierung sowie das Vorhandensein von „neutrophil extracellular traps“/NETs mit einer konsekutiven Dauerstimulation des Immunsystems sowie einer gesteigerten Autoimmunreaktion führen v.a. zu einer gesteigerten Produktion von proinflammatorischen Zytokinen sowie in weitere Folge zu einer angiogenen Dysbalance.²⁴

Frauen mit SLE haben im Allgemeinen ein 5-fach erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen im höheren Lebensalter. Laut Literatur besteht eine Assoziation zwischen Plazentadysfunktion und einem erhöhten kardiovaskulären Risiko; so haben Frauen mit SLE und einer Präeklampsie in der Anamnese ein 2,2-fach erhöhtes Mortalitätsrisiko, in Kombination mit einer Frühgeburtlichkeit vor der 34. SSW erhöht sich dieses Risiko auf das 2,5-Fache.²⁵

Metabolisches Syndrom

Insbesondere ein präkonzeptionell erhöhter BMI ist mit zum Teil schwerwiegenden Komplikationen der Schwangerschaft assoziiert. So erhöht sich das Risiko für eine Präeklampsie 6-fach, eine schwangerschaftsinduzierte Hypertonie (SIH) 3-fach und einen Gestationsdiabetes 5-fach.

Die Entstehung einer Präeklampsie im Rahmen des metabolischen Syndroms kann am ehesten durch 3 Effekte erklärt werden:²⁶ 1. der „mechanische“ Effekt durch die Akkumulation des viszeralen Fettgewebes mit einem daraus resultierenden Anstieg des intraabdominellen Drucks und einer Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit sekundärer Hypertonie, 2. der „metabolische“ Effekt durch die periphere Insulinresistenz und Hyperinsulinismus, welcher zu einer vermehrten Sekretion von proinflammatorischen Substanzen führt. Diese systemischen inflammatorischen Prozesse nehmen Einfluss auf die Gefäßreaktivität, Thrombogenese, Angiogenese sowie auf die Insulinsensitivität.^27–29 Schlussendlich kommt es kumulativ 3. zu einer Endotheldysfunktion mit u.a. einer vermehrten Freisetzung antiangiogener Faktoren.

Eine Gemeinsamkeit von Präeklampsie und metabolischem Syndrom ist das erhöhte Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen sowie Adipositas des Kindes und der Mutter. Insbesondere die maternale Adipositas dürfte beim Kind durch ein „fetal programming“ in utero die Entwicklung eines metabolischen Syndroms im Erwachsenenalter begünstigen.

Weitere Behandlung bzw. Betreuung

Während der Schwangerschaft

Aufgrund des erhöhten Risikos für eine Präeklampsie bei Frauen mit SLE und APS sollte so früh wie möglich (spätestens bei 16+0 Schwangerschaftswoche) mit einer Prophylaxe mit T-ASS 150mg 1x1 (bis zur vollendeten 37. Schwangerschaftswoche) begonnen werden. Frauen mit APS sollen zusätzlich niedermolekulares Heparin (NMH) bis zur Entbindung sowie bis 8 Wochen postpartum erhalten; dieses sollte bei Thrombosen in der Anamnese in therapeutischer Dosierung sein, ohne Thrombosen reicht eine prophylaktische Dosierung.³⁰

Frauen mit SLE sollen die bereits begonnene Basistherapie mit Hydroxychloroquin in der Schwangerschaft fortführen; die Rate von SLE-Schüben in der Schwangerschaft kann dadurch gesenkt werden.³⁰

Bei Frauen mit einem BMI >35kg/m² sollte eine Prophylaxe mit T-ASS 150mg 1x1 bis zur vollendeten 37. Schwangerschaftswoche erfolgen.^31,32

Nach der Schwangerschaft ist vor der (nächsten) Schwangerschaft

Frauen nach einer Präeklampsie haben lebenslang ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre und metabolische Erkrankungen. Auch der Fetus erfährt durch das „gestörte“ intrauterine Milieu eine Prägung, die langfristig die gesundheitliche Entwicklung beeinflussen kann („fetale Programmierung“). Komplikationen wie Frühgeburtlichkeit und Wachstumsrestriktion stellen per se isolierte Risikofaktoren für z.B. arterielle Hypertonie und andere kardiovaskuläre Erkrankungen dar. Kinder von Müttern mit Präeklampsie haben im Jugendalter einen höheren Blutdruck und ein höheres Infarktrisiko im späteren Leben sowie ein höheres Risiko für kardiovaskuläre und metabolische Erkrankungen.

Da eine Präeklampsie nicht nur substanziell zur perinatalen Morbidität und Mortalität für Mutter und Kind beiträgt, sondern auch – wie bereits erwähnt – beträchtliche gesundheitliche Langzeitfolgen für beide bewirken kann, sollte daher bei Frauen, die ein erhöhtes Präeklampsierisiko haben, eine präkonzeptionelle sowie postpartale präventive Beratung erfolgen.

Eine Schwangerschaft, auch eine unauffällige, kann als eine Art „Stresstest“ vor allem für das Gefäßsystem betrachtet werden. Bei Komplikationen während der Schwangerschaft, insbesondere durch eine Präeklampsie ist diese „Belastung“ der Gefäße um ein Deutliches höher. Aufgrund dessen sollten daher präventive und therapeutische Maßnahmen im Schwangerschaftsverlauf gesetzt werden, um diese Situation etwas zu entschärfen bzw. zu verbessern.

Es konnte nämlich gezeigt werden, dass eine Gefäßdysfunktion durch z.B. Life-style-Modifikation, gezieltes (Präeklampsie, metabolisch) Screening sowie eine frühzeitige Therapie deutlich verbessert werden kann (Abb. 1).³³

Zusammenfassung

Frauen mit APS, SLE und metabolischem Syndrom haben ein signifikant erhöhtes Risiko für eine Plazentadysfunktion. Daher sollten für ein verbessertes Schwangerschaftsoutcome eine optimierte präkonzeptionelle Beratung (u.a. Lifestyle-Modifikation) sowie eine optimierte interdisziplinäre Betreuung im Schwangerschaftsverlauf erfolgen.

Eine Assoziation zwischen Plazentadysfunktion und erhöhtem kardiovaskulärem Risiko im späteren Leben bei Mutter und Kind wurde bereits mehrfach beschrieben. Daher sollte eine Schwangerschaft als „Fenster“ für mögliche zukünftige kardiovaskuläre oder metabolische Erkrankungen bei Mutter und Kind betrachtet werden, um in weiterer Folge durch regelmäßiges Follow-up, Prävention bzw. frühzeitige Intervention die langfristige kardiometabolische Morbidität und Mortalität von Mutter und Kind positiv zu beeinflussen.

Literatur: