Fertilitätserhalt bei onkologischen Erkrankungen

Dank verbesserter Früherkennung und moderner onkologischer Therapien steigen die Heilungs- und Überlebensraten bei vielen Krebserkrankungen. Damit rückt auch die Lebensqualität nach Abschluss der Behandlung stärker in den Fokus – und mit ihr der Wunsch nach einer späteren Familiengründung. Da Chemo- und Strahlentherapien die Fruchtbarkeit dauerhaft beeinträchtigen können, sollte Fertilitätsprotektion frühzeitig in die Behandlungs-planung einbezogen werden. Heute stehen dafür verschiedene Möglichkeiten zur Verfügung.

Der verbesserten Früherkennung und Weiterentwicklungen im Bereich der Therapie ist es zu verdanken, dass die Überlebens- und Heilungsraten diverser onkologischer Erkrankungen gestiegen sind. Deshalb wird auch zunehmend der Lebensqualität nach abgeschlossener (onkologischer) Therapie bei der Erstellung eines Behandlungsplanes mehr Beachtung geschenkt. Gonadotoxische Therapien, wie beispielsweise eine Chemo- oder Strahlentherapie, bergen das Risiko für eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit bis hin zum irreversiblen Verlust derselben (prämature Ovarialinsuffizienz). 

Wesentlich ist, dass heutzutage die Erfüllung des Kinderwunsches auch nach komplexen Grunderkrankungen nicht mehr als unmöglich gilt und dass diese Zukunftsperspektive für betroffene Patient:innen zumeist ein relevantes Lebensqualitätskriterium darstellt. Dass all jene Patientinnen und Patienten, deren Fruchtbarkeit durch eine bestimmte Grunderkrankung oder eine bevorstehende medizinische Therapie bedroht ist, von Spezialist:innen über fertilitätsprotektive Maßnahmen aufgeklärt werden, ist indes gängiger Behandlungsstandard und Bestandteil einer leitlinienkonformen Betreuung. Die Erarbeitung eines individuellen Behandlungsplans für die Betroffene erfolgt nach zumeist interdisziplinärer Abstimmung mit den involvierten Fachgebieten. Im Zuge dessen können folgende protektive Maßnahmen, und gegebenenfalls deren Kombination, besprochen werden:

Transposition von Ovarien/Uterus

Die Transposition der Ovarien stellt eine fertilitätsprotektive Maßnahme v. a. für jene Patientinnen dar, die aufgrund eines malignen Prozesses eine Bestrahlung des kleinen Beckens erhalten sollen. Dabei werden in einem laparoskopischen Eingriff die Eierstöcke weiter oben im Bauchraum fixiert (pexiert), um diese aus dem schädigenden Strahlenfeld zu bringen und so den gonadotoxischen Effekt zu reduzieren. Sollten zusätzlich systemisch-gonadotoxische Therapien geplant sein, stellt die Ovariopexie keinen ausreichenden Schutz dar und sollte mit anderen Maßnahmen kombiniert werden.

Da auch die Bestrahlung des Uterus mit einem schlechteren reproduktiven Outcome vergesellschaftet ist (höhere Abortraten, Frühgeburtlichkeit etc.), besteht auch die Möglichkeit, den Uterus operativ in den Oberbauch zu verlegen. Letztes Jahr wurde im Universitätsklinikum AKH Wien die erste Uterustransposition (Verlagerung einer Gebärmutter mitsamt Eierstöcken in den Oberbauch) im DACH-Raum durchgeführt. Nach erfolgreicher onkologischer Therapie konnte die Rückoperation mittlerweile ebenfalls erfolgreich durchgeführt werden. 

Kryokonservierung von Keimzellen 

Die etablierteste Methode zum Fertilitätserhalt ist die Kryokonservierung von Keimzellen. Diese Methode ist nur für postpubertäre Patient:innen möglich.

Bei (männlichen) Patienten werden hierzu vor Einleitung einer gonadotoxischen Therapie durch Masturbation Samenzellen gewonnen und kryokonserviert. Sollte dies auf diesem Wege nicht möglich sein, kann auch eine Spermienextraktion direkt aus einem Hodenbiopsat erfolgen.

Bei (weiblichen) Patientinnen können durch gezielte ovarielle Stimulation und anschließende Follikelpunktion reife Eizellen für die Kryokonservierung gewonnen werden. Auch befruchtete Eizellen (Embryonen) können so konserviert werden. Die hormonelle Stimulation dauert etwa 10–12 Tage und eignet sich daher nur dann, wenn ein Aufschub der gonadotoxischen Therapie um zwei bis drei Wochen sicher möglich ist. Neben serologischen Parametern der Eizellreserve ist auch das Alter der Patientinnen für den Erfolg der hormonellen Stimulation ausschlaggebend und ein wesentlicher Faktor für die nachfolgende Schwangerschaftswahrscheinlichkeit. Aktuell müssen in Österreich Patientinnen die Kosten für das „medical egg freezing“ zur Gänze selbst tragen, wodurch diese Möglichkeit der Fertilitätsprotektion nicht für alle Patientinnen/Paare im selben Maße zugänglich ist.

Hormonelle Downregulation

Wenn die zeitlichen oder finanziellen Ressourcen nicht für eine hormonelle Stimulation ausreichen, kann auch eine sogenannte hormonelle „Downregulation“ eine Therapieoption darstellen. Hierfür werden lang wirksame GnRH-Agonisten (meist Leuprorelin oder Goserelin) verwendet. Nach einem initialen Anstieg der Ovarialaktivität (Flare-up-Effekt) wird diese im Anschluss herunterreguliert. Der genaue Wirkmechanismus ist noch nicht vollständig geklärt, es wird vermutet, dass sich durch den herabgesetzten ovariellen Metabolismus weniger gonadotoxische Wirkung entfalten kann. Da unklar ist, ob der initiale Flare-up-Effekt in den ersten vier bis fünf Tagen nach Applikation den Eierstock sogar mehr schädigt, werden GnRH-Agonisten mindestens eine Woche vor der geplanten Chemotherapie gegeben. Die Applikation muss für die gesamte Dauer der gonadotoxischen Therapie alle vier Wochen wiederholt werden. Da der Behandlungszeitraum zumeist sechs Monate unterschreitet, kann von einer additiven Östrogentherapie (Add-back-Therapie) zur Osteoporoseprävention in der Regel Abstand genommen werden. Aufgrund der niederschwelligen und vergleichsweise kostengünstigen Situation wird diese Maßnahme der Fertilitätsprotektion in Österreich sehr häufig angewendet, stellt aber nach internationalem Standard keine primär empfohlene Methode der Fertilitätsprotektion dar. Das ist bei der Aufklärung der Patientin unbedingt zu berücksichtigen. 

„Ovarian tissue cryopreservation“

Bei der „ovarian tissue cryopreservation“ wird im Rahmen einer Laparoskopie (oder seltener Laparotomie) ein Teil eines Ovars entnommen, in kleine Gewebsportionen geteilt und schließlich kryokonserviert. So kann im Anschluss an die gonadotoxische Therapie im Falle einer prämaturen Ovarialinsuffizienz autologes Ovarialgewebe rücktransplantiert werden. Auf diese Weise kommt es in bis zu 95% der Fälle zu einer Wiederaufnahme der endokrinen Funktion. Mit (Wieder-)Eintritt einer regelmäßigen Ovulation sind auch Spontanschwangerschaften möglich. Weltweit konnten auf diese Weise bereits mehr als 200 Kinder geboren werden. 

Diese Methode stellt aktuell die einzige Möglichkeit der Fertilitätsprotektion für präpubertäre Mädchen dar. Wenngleich in der Literatur nur wenig Fallberichte existieren, kann nach präpubertärer Entnahme von Eierstockgewebe infolge der Rücktransplantation sowohl die Pubertätsentwicklung als auch eine nachfolgende Schwangerschaft ermöglicht werden. 

Fazit

Alle genannten Maßnahmen können je nach zeitlicher und finanzieller Möglichkeit kombiniert werden. Jede einzelne Methode, aber v. a. die Kombination mehrerer Methoden, erfordert eine individuelle Beratung und die Zustimmung des interdisziplinären Behandlungsteams. Bei schwerwiegenden Erkrankungen kann eine gonadotoxische Therapie unter Umständen nicht aufgeschoben werden. Umso wichtiger ist es, betroffenen Patient:innen so rasch wie möglich eine entsprechende Beratung über Fertilitätsprotektion zu ermöglichen, denn viele junge Patient:innen haben sich mit dem Thema Kinderwunsch (noch) nicht auseinandergesetzt. 

Fertilitätsberatungen sind oft komplex, da das Ausmaß der reproduktiven Schädigung – beispielsweise durch eine bevorstehende Chemotherapie – von vielen Faktoren abhängig ist und häufig nicht genau abgeschätzt werden kann. Neben dem Alter und der Eizellreserve sind Art/Wirkstoff und kumulative Gesamtdosis der gonadotoxischen Therapie wesentliche prognostische Parameter. Das deutschsprachige FERTIPROTEKT-Netzwerk arbeitet derzeit mittels der FERTITOX-Studie an der Erstellung eines Tools, mit dem es zukünftig möglich sein wird, genauere Prognosen über die reproduktive Kapazität nach gonadotoxischer Therapie abzugeben.