Zukünftige Strategien und Behandlungsziele bei IBD

Mit den immer selektiver wirkenden Medikamenten gegen Colitis ulcerosa und M. Crohn rücken Therapieziele wie eine transmurale oder histologische Heilung in greifbare Nähe. Durch eine Kombination der hochselektiven Wirkstoffe erhofft man sich, die therapeutische Decke zu durchbrechen, die eine Zunahme der Remissionsrate bislang verhinderte.

Die Verfügbarkeit von neuen und selektiv wirksamen Medikamenten beeinflusst die Therapieziele bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (IBD). Neben kurzfristigen Behandlungszielen wie einer symptomatischen Remission und Therapieantwort ist heute langfristig eine endoskopische Remission möglich.¹ In Einzelfällen kann bei Patienten mit M. Crohn (MC) oder Colitis ulcerosa (CU) bereits eine transmurale resp. histologische Heilung erzielt werden.

Neben den klinischen Behandlungszielen haben die sogenannten «patient-reported outcomes» (PRO), d.h. die Angabe von Symptomen und die Einschätzung der Lebensqualität durch den Patienten, an Bedeutung gewonnen. In den STRIDE-II-Empfehlungen wird die Normalisierung der Lebensqualität als eines der Haupttherapieziele bei IBD genannt. Wie Prof. Dr. med. Axel Dignass vom Agaplesion Markus Krankenhaus der Goethe Universität in Frankfurt am Main sagte, «sollten PRO bei jedem Patienten mit IBD erhoben werden». Der Spezialist wies darauf hin, dass IBD-Patienten oft auch während der Krankheitsremission aufgrund von residuellen Krankheitssymptomen und einer suboptimalen Therapie deutlich in ihrer Lebensqualität eingeschränkt sind.² Ein wichtiges PRO von IBD-Patienten, zu dem es bislang kaum Informationen gibt, ist der Stuhldrang («bowel urgency»). In der CONFIDE-Studie, einer grossen Untersuchung bei der Patienten und Ärzte in den USA, Europa und Japan zu ihren Erfahrungen mit IBD befragt wurden, nannten über 50% der betroffenen Patienten mit moderater bis schwerer CU Diarrhö und Stuhldrang als die grössten Probleme im Zusammenhang mit ihrer Erkrankung.³ Die Studie zeigte ausserdem, dass 46% der Patienten aus Angst vor einem plötzlichen Stuhlabgang mindestens einmal im Monat Windeln oder andere protektive Materialien trugen. Dignass empfahl deshalb, «Stuhldrang» als Endpunkt in klinischen Studien zu berücksichtigen.

Fehlende Exitstrategien

Die Lebensqualität von IBD-Patienten kann nicht nur durch den Therapiebeginn, sondern auch durch das Ende der regelmässigen Medikamenteneinnahme positiv beeinflusst werden. «Exitstrategien sind allerdings selten Gegenstand industriegesponserter Studien», sagte der Spezialist. Die von verschiedenen Fachgesellschaften finanzierte SPARE-Studie, deren Ergebnisse am Kongress der European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO) vorgestellt wurden, lieferte wichtige Informationen dazu. Die Studie verglich die 2-Jahres-Rezidivrate bei MC-Patienten, die mehr als 8 Monate mit einer Kombinationstherapie von Infliximab (IFX) plus einem Antimetaboliten (MTX oder Thiopurin) behandelt worden waren und bei denen nach einer mehr als 6-monatigen steroidfreien Remission entweder die Therapie mit IFX oder dem Antimetaboliten gestoppt resp. die Kombinationstherapie fortgesetzt wurde. Dabei konnte gezeigt werden, dass das Absetzen des Antimetaboliten im Vergleich zur Kombinationstherapie relativ sicher ist (2-Jahres-Rezidivrate 10% vs. 14%), während die Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs nach dem Stopp von IFX deutlich zunahm (40%).⁴

Eine ähnlich hohe Rezidivrate nach dem Stopp der Antikörpertherapie gegen TNF-α (Anti-TNF-AK) wurde auch bei selektionierten IBD-Patienten mit einem niedrigen Rezidivrisiko in einer niederländischen Studie gezeigt. Die Studie, deren Ziel die Entwicklung einer risikostratifizierten Exitstrategie für die Anti-TNF-Behandlung war, konnte keine prädiktiven Marker für eine personalisierte Deeskalation identifizieren.⁵

Die Behandlung von Patienten mit IBD bleibt auch weiterhin eine Herausforderung. Das Ziel ist, die aktuellen Remissionsraten von 30% bis max. 52% weiter zu erhöhen, um eine transmurale oder histologische, zukünftig vielleicht sogar eine molekulare Heilung zu erzielen. Um dieses Ziel zu erreichen, werden verschiedene Ansätze diskutiert. Einer davon ist die Kombination der zunehmend verfügbaren hochselektiven Medikamente (Tab. 1).⁶ Ein weiterer wichtiger Schritt, um die Remissionsraten zu verbessern, wäre eine massgeschneiderte Behandlung der Patienten. Obwohl seit mehr als 10 Jahren an der inflammatorischen «Signature» geforscht werde, sei es bis jetzt nicht gelungen, Faktoren zu identifizieren, die eine Risikostratifikation und anschliessende personalisierte Therapie erlaubten. Das zunehmende Verständnis des «IBD-Interactoms», zu dem Genom, Mikrobiom, Immunom und Exposom etc. gehören, eröffnet zudem weitere Therapiemodalitäten.

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Medikamente bei IBD

Wie viele Informationen passen in ein 480-Sekunden-Therapie-Update? Viele, vor allem, wenn sie wie ein Feuerwerk vorgetragen werden. Wir haben die 8-minütigen Referate zusammengefasst und starten – wie in «real life» – mit den bewährten Substanzen.

Steroide und Budesonid

Steroide werden seit 60 Jahren bei Patienten mit IBD eingesetzt, um eine Remission zu induzieren. Die ECCO empfiehlt, einen milden bis moderaten aktiven auf Ileum und/oder Colon ascendens limitierten MC mit Budesonid zu behandeln.⁷ Eine Dosis von 9mg Budesonid ist ausreichend, um eine klinische Remission zu induzieren. Die Behandlung mit einer Dosis von 15mg Budesonid hat keinen zusätzlichen Therapieeffekt.⁸ Die Freisetzung von Budesonid variiert je nach Applikationsformen – ein Aspekt, der bei der Medikamentenauswahl zur Behandlung von MC und CU zu berücksichtigen ist. Bei Patienten mit moderatem bis schwerem MC empfiehlt die ECCO eine Therapie mit systemischen Kortikosteroiden.⁷ Die Therapie induziert eine klinische Therapieantwort und Remission. Aufgrund von unerwünschten Therapiewirkungen kommt es jedoch häufig zu Therapieabbrüchen.⁹ Ein viel diskutiertes Thema ist der Tapering-Algorithmus für Steroide. In der Regel wird die Steroiddosis parallel mit dem Beginn der IFX-Erhaltungstherapie um wöchentlich 5mg reduziert. Wie eine Untersuchung verschiedener Tapering-Schemata (Standard-Tapering: <5mg/Woche, schnelles Tapering: >5mg/Woche, direkter Unterbruch) bei Patienten mit CU zeigt, hat die Tapering-Geschwindigkeit keinen Einfluss auf die Wirksamkeit der IFX-Therapie. Eine Ausnahme ist die Subgruppe der Patienten mit akuter schwerer Colitis ulcerosa (ASUC). Bei diesen führte das Standard-Tapering zu niedrigeren CRP-Werten und einem verbesserten klinischen Ansprechen.¹⁰ Immer häufiger kommen in der CU-Therapie «small molecules» wie die Januskinase-Inhibitoren (JAKi) zur Anwendung. Der Einsatz «on top» zu einer Baselinetherapie mit Steroiden wird nicht empfohlen, da gemäss einer aktuellen Studie ein positiver Einfluss auf die Wirksamkeit fehlte, die Sicherheitsrisiken dagegen zunahmen.¹¹

5-ASA

Verschiedene Metaanalysen bestätigen, dass 5-ASA eine wirksame Therapie zur Induktion einer Remission und zur Rezidivprophylaxe bei Patienten mit CU sind.^12,13 Etwas komplizierter ist die Datenlage bei MC. Während die ECCO den Einsatz von 5-ASA nicht zur Induktion einer Remission bei MC empfiehlt, zeigt eine Schweizer Studie, dass diese häufig und teilweise mit Erfolg bei MC angewendet werden.^7,14 Eine viel diskutierte Frage seit dem Beginn der Biologika-Ära ist, ob man die Behandlung mit 5-ASA bei einer Therapieeskalation mit einem Biologikum stoppen sollte oder nicht. Wie eine Analyse zeigt, hat die Fortführung der 5-ASA-Therapie in diesem Fall keinen zusätzlichen Benefit auf das klinische Outcome.¹⁵ Eine zusätzliche Chemoprävention mit 5-ASA ist gemäss einem aktuellen Review obsolet bei CU-Patienten, die eine Therapie, zum Beispiel mit Biologika oder «small molecules», erhalten, die zu einer erfolgreichen Mukosaheilung führt.¹⁶ Eine aktuelle Untersuchung der dänischen IBD-Kohorte zeigt, dass die paternale Einnahme von 5-ASA während der Konzeption und die maternale Einnahme während der Schwangerschaft sicher zu sein scheinen.¹⁷

Thiopurine

Die Erfahrungen mit immunsuppressiven Thiopurinen wie Azathioprin (AZA) in der IBD-Behandlung belaufen sich auf mehr als 60 Jahre. Die Therapie ist kostengünstig und verhältnismässig sicher, sofern individuelle Risiken berücksichtigt werden. Die ECCO empfiehlt die Therapie mit AZA zum Remissionserhalt bei Patienten mit einem steroidabhängigen MC oder als Monotherapie zum Remissionserhalt bei Patienten mit steroidabhängiger CU oder 5-ASA-Intoleranz. Eine AZA-Monotherapie zur Induktion einer Remission bei MC und CU wird nicht empfohlen.⁷ In den beiden randomisierten kontrollierten Studien (RCT) SONIC und US SUCCESS bei Biologika-naiven Patienten mit MC und CU war die Kombinationstherapie mit AZA und IFX in Bezug auf die Induktion einer steroidfreien Remission den beiden Monotherapien überlegen.^18,19 Dieser Effekt zeigte sich bislang nur in Kombination mit IFX, nicht aber mit Adalimumab, Golimumab, Vedolizumab oder Ustekinumab. Einen moderaten Effekt zeigen die Thiopurine auf den Erhalt einer chirurgisch induzierten Remission bei MC-Patienten. Keine Rolle spielen die Thiopurine dagegen bei MC und einer fistulären Erkrankung. Die Behandlung mit Thiopurinen führt häufig zu unerwünschten Wirkungen, z.B. gastrointestinalen Symptomen, Hepatotoxizität, Pankreatitis oder Leukopenie. Diese Reaktionen können sowohl dosisabhängig als auch idiosynkratisch auftreten, weshalb ein therapeutisches Drug-Monitoring empfohlen wird. Darüber hinaus erhöht die Therapie mit Thiopurinen das Risiko für Infektionen, lymphoproliferative Erkrankungen und non-melanoma Skin Cancer.

Anti-TNF-α-AK und Biosimilars

Anstelle der beiden Anti-TNF-AK Adalimumab (ADA) und IFX werden heute immer häufiger Biosimilars zur Behandlung der IBD eingesetzt. Der «Switch» von der Originalsubstanz gelingt in der Regel ohne grössere Probleme. Trotzdem kommt es immer wieder zu sogenannten «Switchbacks», d.h. zu einer Umstellung der Therapie zurück auf das Original. Wie eine aktuelle Studie nun zeigt, betrug die Anzahl der jährlichen Switchbacks über alle therapeutischen Fachgebiete hinweg 14% und ist damit viel häufiger als angenommen. Am häufigsten wurden die Switchbacks bei Patienten beobachtet, die die Behandlung mit Biosimilars abgebrochen hatten (62%).²⁰ Um potenzielle Noceboeffekte, Therapieabbrüche und Switchbacks zu vermeiden, sollten die Patienten deshalb vor der Umstellung auf ein Biosimilar detailliert informiert werden.

Seit letztem Jahr ist mit dem subkutanen (s.c.) CT-P13 (Veblocema™) ein neues Biosimilar von IFX in der Schweiz zugelassen. Der indirekte Vergleich von CT-P13 s.c. versus CT-P13 i.v. und dem Originalpräparat (IFX) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis zeigte eine signifikant bessere Wirkung auf die untersuchten Aktivitäts-Indices und hat eine Diskussion über die pharmakokinetischen Unterschiede ausgelöst.²¹ Ob die s.c. im Vergleich zur i.v. Formulierung tatsächlich Vorteile hinsichtlich Wirkung und Immunogenität hat, ist aber noch unklar. Die Anzahl der Biosimilars von ADA nimmt ebenfalls zu. Ein wichtiger Unterschied der verfügbaren ADA-Biosimilars sind die verwendeten säurehaltigen Hilfsstoffe. Diese haben einen Einfluss auf unerwünschte Wirkungen, wie z.B. das Auftreten von Schmerzen bei der Injektion.

Methotrexat

Hohe Dosen des Folsäureantagonisten Methotrexat (MTX) haben eine zytotoxische und antiproliferative Wirkung und sind mutagen und teratogen. In den bei IBD eingesetzten zumeist niedrigen Dosen wirkt MTX antiinflammatorisch und immunmodulatorisch. MTX wurde 1947 zum ersten Mal hergestellt und steht auf der WHO-Liste der essenziellen Medikamente. Die Anzahl an Studien mit MTX ist beschränkt. Die Rationale für den Einsatz von MTX bei MC lieferte eine Studie aus dem Jahr 1995. Diese zeigte, dass die Behandlung mit MTX (25mg/Woche i.m. bei doppelt so vielen Patienten zu einer klinischen Remission führte wie die verglichene Behandlung mit Placebo (39,4% vs. 19,1%; p=0,025).²² Das 5-Jahres-Follow-up zeigte, dass von den Patienten, die eine Erhaltungstherapie mit 15mg/Woche i.m. erhalten hatten, 65% in Remission waren, verglichen mit 39% unter Placebo.²³ Studien bestätigen, dass die s.c. Applikation ebenfalls zur Induktion einer Remission führt, nicht aber die perorale Anwendung. Zur Behandlung der CU ist die Monotherapie mit MTX keine Option, wie die Ergebnisse der MERIT-UC-Studie demonstrieren.²⁴ Interessant sind hingegen die Ergebnisse der CD-COMMIT-Studie, die eine Erhaltungstherapie mit IFX plus MTX bei Patienten mit MC untersuchte. Diese zeigte, dass die zusätzlich mit MTX behandelten Patienten höhere IFX-Talspiegel aufwiesen und trotz der Infusion mit Hydrocortison vor jeder IFX-Behandlung weniger Antikörper gegen den TNF-AK entwickelten.²⁵

Tacrolimus

Der Calcineurin-Inhibitor (CNi) blockiert die Transkription der Gene für die Zytokine Interleukin-2, TNF-α und Interferon-γ und hemmt die Aktivierung und Proliferation von T-Lymphozyten. Tacrolimus liegt in oraler Formulierung vor, der Wirkungseintritt ist schnell und die Wirkung um das 10- bis 100-Fache potenter als bei Ciclosporin A. Die beiden CNi Ciclosporin A und Tacrolimus werden als «Rescue-Therapie» bei Patienten mit steroidrefraktärer CU eingesetzt.⁷ Etwa 10–15% der betroffenen CU-Patienten erleben während des Krankheitsverlaufs eine fulminante Episode, ca. 30% davon reagieren nicht auf die Therapie mit Steroiden. Eine unkontrollierte Krankheitsaktivität ist die häufigste Indikation für eine Kolektomie. Die beste Evidenz für den Einsatz von Tacrolimus stammt aus älteren RCT. Wie eine dieser Studie zeigte, betrug die klinische Ansprechrate im Vergleich zu Placebo bei den Patienten mit moderater bis schwerer steroidrefraktärer CU 50%. Bei rund 44% führte die Therapie mit Tacrolimus zur Mukosaheilung und bei 9,4% zur klinischen Remission.²⁶ Eine Metaanalyse zeigte ebenfalls eine hohe klinische Ansprechrate und hohe Kolektomie-freie Rate ohne ein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte Wirkungen bei den mit Tacrolimus behandelten Patienten mit aktiver CU.²⁷ Der Vergleich von Tacrolimus versus IFX bei moderater bis schwerer CU und Ciclosporin A versus IFX bei Patienten mit ASUC zeigte keine signifikanten Unterschiede in der Wirksamkeit.^28,29 Während der Behandlung mit den CNi muss die Serumkonzentration überprüft und die Dosis angepasst werden. Wegen der Nephro- und Neurotoxizität sollte die Therapie auf eine Dauer von maximal 6 Monaten beschränkt werden. Für die Behandlung der CU mit Tacrolimus ist in der Schweiz eine Kostengutsprache notwendig.

Transplantation fäkaler Mikrobiota

Während die Erforschung der Transplantation der fäkalen Mikrobiota (FMT) in den letzten 5 Jahren grosse Fortschritte gemacht hat, scheiterte die praktische Anwendung bei Patienten mit CU bislang an den regulatorischen Hürden. Die FMT gilt in der Schweiz als nicht standardisiertes Medizinprodukt, weshalb eine Zulassung der Arzneimittelbehörde erforderlich ist. Das Prozedere ist nicht nur kompliziert, sondern auch teuer: Die Kosten der Behandlung belaufen sich gemäss einer Schätzung des Universitätsspitals Lausanne auf ca. 15000 Franken. Die Mikrobiota kann im Rahmen der Koloskopie, als Einlauf, mithilfe einer Sonde oder als Kapsel appliziert werden. Der genaue Wirkungsmechanismus ist unklar.

In der Europäischen Union wird die FMT an verschiedenen Zentren durchgeführt. Im Jahr 2019 wurden in der EU fast 2000 FMT im Rahmen klinischer Studien vorgenommen, davon mehr als die Hälfte zur Behandlung von Clostridioides-difficile-Infektionen.³⁰ Die Wirksamkeit der FMT bei dieser Indikation beträgt zwischen 85 und 90%, verhindert Rezidive und ist möglicherweise effektiver als eine Antibiotikatherapie.³¹ Die Behandlung bei CU wurde in 7 RCT mit sehr unterschiedlichen Studienprotokollen untersucht. Dabei zeigte sich, dass die FMT über alle Studien hinweg bei ca. 30% der Patienten zu einer klinischen und endoskopischen Remission führte.^32,33 Was den Einsatz der FMT bei MC-Patienten betrifft, existieren bislang nur wenige Daten. Verschiedene Strategien werden diskutiert, um die Wirksamkeit der FMT zu verbessern, beispielsweise eine Spenderselektion, die Applikation von FMT aus gepoolten Spenden, die repetitive Anwendung von FMT und eine Vorbehandlung der Empfänger mit Antibiotika. Die FMT ist nicht frei von unerwünschten Wirkungen. Neben Symptomen wie Krämpfen, Blutungen und dem Auftreten von Flares wurden auch Todesfälle im Zusammenhang mit der FMT beschrieben.

Vedolizumab

Die Studien zur Wirksamkeit des humanisierten monoklonalen AK Vedolizumab bei Patienten mit CU und MC sind ca. 10 Jahre alt.^34,35 Seitdem haben verschiedene retrospektive Analysen und Real-World-Daten das Bild komplettiert. So bestätigt eine 2018 publizierte Metaanalyse von Real-World-Studien, dass von den mit Vedolizumab behandelten Patienten mit moderater bis schwerer CU oder MC nach 12 Monaten ca. ein Drittel bis die Hälfte in Remission waren.³⁶

Aufgrund der vergleichbaren Wirkung und eines vorteilhafteren Sicherheitsprofils im Vergleich mit Adalimumab empfiehlt die ECCO, Vedolizumab den Vorzug bei der Induktions- und Erhaltungstherapie bei Patienten mit moderater bis schwerer aktiver CU zu geben.⁷ Bei Patienten mit einem moderaten bis schweren aktiven MC, die nicht auf die Behandlung mit Anti-TNF-AK ansprechen, empfiehlt die ECCO basierend auf den Ergebnissen von zwei indirekten Vergleichsstudien, eine Therapie mit Vedolizumab oder Ustekinumab einzusetzen.⁷ Neuere Daten deuten allerdings darauf hin, dass Ustekinumab der Behandlung mit Vedolizumab in Bezug auf die Induktion und den Remissionserhalt bei Patienten mit Anti-TNF-AK-refraktärem MC überlegen sein könnte.³⁷ Der Switch von der i.v. zur s.c. Applikation von Vedolizumab hat sich in Studien bei Patienten mit CU oder MC als sicher erwiesen.^38,39

Ustekinumab und beyond

Der Anti-IL-12/23-AK Ustekinumab ist zur Behandlung von Patienten mit therapierefraktärem mittelschwerem bis schwerem aktivem MC oder CU zugelassen. Aktuelle Studiendaten stammen von der 3-Jahres-Langzeit-Extensionstudie UNIFI. Diese zeigten, dass 51% resp. 55% der mit Ustekinumab (90mg s.c) alle 12 oder 8 Wochen behandelten CU-Patienten weiterhin in steroidfreier symptomatischer Remission waren.⁴⁰ Die Remissionsraten waren bei den Biologika-naiven Patienten höher als bei bereits vorbehandelten Patienten. Die Studie zeigte keine neuen Sicherheitssignale. Problematisch ist das Fehlen von Daten für die Behandlung von älteren IBD-Patienten mit Ustekinumab. Einige Informationen zur Sicherheit lieferte eine Studie, die die beiden Biologika Vedolizumab oder Ustekinumab und die Behandlung mit Anti-TNF-AK bei MC-Patienten verglich. Diese zeigte weniger ernsthafte Infektionen unter Ustekinumab als die Therapie mit einem Anti-TNF-AK oder Vedolizumab.⁴¹ Die Ergebnisse einer kürzlich publizierten Untersuchung bei ≥60-jährigen IBD-Patienten zeigte eine vergleichbare Wirkung und Sicherheit von Ustekinumab im Vergleich zu Vedolizumab.⁴² Die Behandlung mit Ustekinumab führte im Vergleich zu Vedolizumab etwas häufiger zu oberen Atemwegsinfektionen und zu Therapieabbrüchen. Neben Ustekinumab dürften in Zukunft noch weitere Anti-IL-23-AK zur Behandlung von IBD zugelassen werden. Aktuell laufen verschiedene Phase-III-Studien zur Untersuchung der Anti-IL-23-AK Brazikumab, Risankizumab und Mirikizumab bei Patienten mit CU und MC sowie Guselkumab bei MC.

Tofacitinib

In der Schweiz ist zurzeit nur der selektiv auf die Januskinasen 1–3 wirkende Inhibitor (JAKi) Tofacitinib zur Behandlung von Patienten mit CU zugelassen. Die Wirkung von Tofacitinib bei CU wurde in den Studien OCTAVE Induction 1 und 2 und OCTAVE Sustain bestätigt. Diese zeigten, dass Tofacitinib (2x tägl. 10mg) nach 8 Wochen bei 18,5% und 16,6% zur Remission führte, verglichen mit 8,2% und 3,6% unter Placebo. Die Remissionsraten nach der 52-wöchigen Erhaltungstherapie mit 2x tägl. 5mg oder 10mg Tofacitinib oder Placebo betrugen 34,3%, 40,6% und 11,1%.⁴³ Die auch als «small molecules» bezeichneten JAKi liegen in oraler Formulierung vor und zeichnen sich durch einen schnellen Wirkungseintritt aus.

Wegen des erhöhten Auftretens thromboembolischer Ereignisse im Zusammenhang mit der Behandlung von Tofacitinib bei rheumatischer Arthritis (RA) haben die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) und die Swissmedic im letzten Jahr vor dem Auftreten von Lungenembolien und Tod bei Patienten >50 Jahre und kardiovaskulären Risikofaktoren gewarnt.⁴⁴ Wichtig ist zu erwähnen, dass die Inzidenz thromboembolischer Ereignisse bei den RA-Patienten mit der Dosis zugenommen hatte. Aus diesem Grunde sollten hohe Dosierungen bei gutem Ansprechen nicht zu lange beibehalten werden. Interessante Informationen zu den Komplikationen lieferte eine Analyse von Daten des nationalen französischen Krankenversicherers SNDS. Diese zeigte, dass von den 5870 Patienten, die im Zeitraum von Januar 2017 bis Ende Juni 2019 mit einem JAKi (Baricitinib oder Tofacitinib) behandelt wurden, 92 Personen eine venöse (VTE) oder arterielle Thromboembolie (ATE) erlitten hatten. Die VTE waren im Mittel 4,6 Monate und die ATE im Mittel 6,1 Monate nach dem Behandlungsbeginn mit JAKi aufgetreten.⁴⁵ Gemäss der Untersuchung bleibt das Risiko für eine Thromboembolie nach dem Absetzen der Therapie für 30 Tage erhöht und normalisiert sich dann.

Die Arzneimittelbehörden empfehlen, JAKi bei folgenden Patienten nur einzusetzen, wenn keine alternative Therapie verfügbar ist: Alter ≥65 Jahre, erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, Raucher oder ehemalige Langzeitraucher, erhöhtes Krebsrisiko, erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien.

Ozanimod

Der Sphingosin-1-Phosphat(SP1)-Rezeptmodulator Ozanimod verhindert die Migration von T- und B-Lymphozyten in das entzündete Darmgewebe. Die Reduktion von Lymphozyten in der peripheren Zirkulation hat auch einen Einfluss auf die Lymphozyten-Subpopulationen, wobei vor allem die Zellen der adaptiven Immunantwort betroffen sind. Auf die Zellen der angeborenen Immunantwort scheint Ozanimod nur geringe Auswirkungen zu haben.⁴⁶ Die Wirkung von Ozanimod wurde in der TRUE-NORTH-Studie bei >1000 Patienten mit moderater bis schwerer aktiver CU getestet, von denen die meisten mit Steroiden, ein Teil mit 5-ASA und ca. 40% mit Anti-TNF-AK vorbehandelt waren.⁴⁷ Wie die Ergebnisse zeigten, wurde während der 10-wöchigen Induktionsphase bei 18,4% der mit Ozanimod (1x tägl. 1mg Ozanimodhydrochlorid) behandelten Patienten und 6% der mit Placebo behandelten Patienten eine klinische Remission erzielt (p<0,001). Patienten, die auf die Therapie mit Ozanimod angesprochen hatten, wurden anschliessend zu einer 52-wöchigen Erhaltungstherapie (Ozanimod 1x tägl. 1mg) oder Placebo randomisiert. Die danach erzielte Remissionsrate war unter Ozanimod mit 37% signifikant höher als unter Placebo mit 18% (p<0,001). Die Rate des klinischen Ansprechens war sowohl in der Induktionsphase als auch in der Erhaltungsphase signifikant höher als unter Placebo. Unter der Behandlung mit Ozanimod wurden mehr Infektionen wie z.B. Nasopharyngitiden und Infektionen der oberen Atemwege beobachtet. Die Anzahl schwerer Infektionen war mit Placebo vergleichbar. Zudem wurden ein vermehrtes Auftreten von erhöhten Leberwerten und eine Reduktion der absoluten Lymphozytenzellzahl unter Ozanimod registriert.

Ozanimod sollte nicht eingesetzt werden während der Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei verschiedenen Erkrankungen, darunter schwere Lungenerkrankungen, Leberzirrhose, Malignome, aktive Infektionen und Makulaödem in der Vorgeschichte. Grosse Vorsicht ist zudem geboten bei Personen mit kardialen Erkrankungen und Herzrhythmusstörungen. Vor der Therapie mit Ozanimod sind verschiedene Abklärungen, z.B. die Durchführung eines EKGs, eines Leberfunktionstests und eines augenärztlichen Konsils etc., notwendig. Für die Behandlung des MC mit Ozanimod gibt es noch keine Daten. Ein weiterer S1P-Rezeptormodulator, der bei CU und MC untersucht wird, ist Etrasimod.

Quelle:

Literatur: