CED: die schwierige Frage der sequenziellen Therapie

Angesichts der Vielzahl der heute verfügbaren therapeutischen Optionen stellt sich im Management von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) häufig die Frage, womit im individuellen Fall die Therapie begonnen und womit sie im Falle eines ungenügenden Ansprechens fortgesetzt werden soll. Sequencing-Strategien sind daher gefragt – leider steht dazu sehr wenig Evidenz aus klinischen Studien zur Verfügung.

Die Frage nach einer sinnvollen Reihenfolge der verfügbaren Therapien für den Morbus Crohn wird nicht zuletzt durch die Heterogenität der Erkrankung kompliziert, so Prof. Dr. David T. Rubin vom Digestive Diseases Center at the University of Chicago Medicine, USA, beim diesjährigen ECCO-Kongress. Auch gebe es keine validierten Biomarker, die therapeutische Entscheidungen anleiten könnten. Rubin unterstrich, dass Krankheitskontrolle beim Morbus Crohn eine Frage von patientenbezogenen, krankheitsbezogenen und therapiebezogenen Faktoren ist und dass dabei ein weiterer, äußerst wichtiger Faktor nicht vergessen werden dürfe: die Zeit. Oder mit anderen Worten: wie sich die Erkrankung im Verlauf verhält.

Eine Reihe von prognostischen Faktoren, die den Verlauf eines Morbus Crohn beeinflussen, wurde publiziert. Für ein höheres Risiko sprechen unter anderem ein früher Erkrankungsbeginn, extensive Erkrankung, tiefe Ulzera, perianale oder schwere anale Erkrankung, Resektionen in der Anamnese, Strikturen oder penetrierende Erkrankung sowie Tabakkonsum. Alle diese Faktoren können für die Wahl der Therapie von Bedeutung sein. Die konkrete Entscheidung müsse, so Rubin, anhand von Daten unterschiedlicher Aussagekraft getroffen werden, wobei die Ergebnisse randomisierter, kontrollierter Studien die stärkste Evidenz darstellen. Netzwerk-Metaanalysen oder retrospektive Studien stehen in der Hierarchie darunter. Am wenigsten verlässlich sind schließlich Fallberichte und Expertenmeinungen. Diese Abstufung betreffe nicht nur die Wirksamkeit von Therapien, sondern auch deren Sicherheit, wobei in diesem Fall Sicherheitsregister, wie sie beispielsweise von der FDA verlangt werden, eine relativ große Rolle spielen. Zur Abschätzung des individuellen Risikos wurde ein validiertes Tool publiziert, das auf Demografie, Biomarkern und genetischen Markern basiert.¹

Die langfristigen Vorteile einer frühen und wirksamen Therapie des Morbus Crohn wurden mehrfach demonstriert. Crohn-Patienten, die früh Biologika erhielten, hatten zwei bis dreimal größere Chancen, sich nach sechs bis zwölf Monaten in klinischer Remission zu befinden. Dies galt für pädiatrische Patienten ebenso wie für Erwachsene.² Rubin betonte in diesem Zusammenhang, dass Risiken von Therapien immer gegen die Risiken der Erkrankung abgewogen werden müssen und bei schwerer Erkrankung mit höherem Risiko für ungünstige Outcomes auch schlechter verträgliche Therapien hingenommen werden. Patienten, die über längere Zeit stabil sind, zeigen hingegen weit weniger Bereitschaft, riskante Therapien zu akzeptieren, selbst wenn von diesen gute Wirkung zu erwarten ist.

Mehrere wirksame Optionen für die First-Line-Therapie

Die Frage, welchem Medikament in der initialen Therapie der Vorzug gegeben werden sollte, kann allerdings nicht evidenzbasiert beantwortet werden. Eine Netzwerk-Metaanalyse aus dem Jahr 2018 zeigt bei Biologika-naiven Patienten das beste initiale Ansprechen auf Infliximab oder Adalimumab.³ Das Problem dieser Daten sei jedoch, so Rubin, dass sie mittlerweile überholt sind, da mehrere neue Therapien zugelassen worden und bereits im klinischen Alltag etabliert sind.

Die SEAVUE-Studie, die Ustekinumab und Adalimumab direkt verglich, konnte für keines der beiden Biologika im direkten Vergleich einen Vorteil zeigen.⁴ Rubin unterstrich dabei, dass die Remissionsraten in beiden Armen von SEAVUE jenseits der 60% lagen und die Studie damit zwar im Hinblick auf ihre zugrundeliegende Hypothese (Überlegenheit von Ustekinumab gegenüber Adalimumab) negativ verlief, das klinische Ergebnis dabei aber ausgesprochen positiv war. Überlegenheit für Ustekinumab zeigte sich hingegen in retrospektiven Analysen im Vergleich zu Vedolizumab in der Zweitlinie nach Versagen eines Anti-TNF-Biologikums.⁵ Rubin wies auch auf das Anti-IL23-Biologikum Risankizumab hin, für das bei Patienten nach Versagen von Anti-TNF-Biologika sehr gute Remissionsraten gezeigt werden konnten. Dies traf auch nach Versagen von Ustekinumab zu. Zusätzlich unterstrich Rubin die gute Verträglichkeit von Risankizumab.⁶

Die in der Therapie der Colitis ulcerosa bereits besser etablierten Januskinase-Inhibitoren dürften, so Rubin, auch im Management des Morbus Crohn Zukunft haben. So konnten mit Upadacitinib sowohl in der Induktions- als auch in der Erhaltungstherapie eindrucksvolle Ansprech- und Remissionsraten erreicht werden.⁷ Entsprechende Zulassungen bleibt es allerdings abzuwarten.

Extraintestinale Manifestationen und Komorbiditäten beachten

Wichtige Faktoren für die Wahl der Therapie können im klinischen Alltag auch extraintestinale Manifestationen und autoimmune Komorbiditäten sein, zumal hier zum Teil dieselben Pathways involviert sind. Besteht beispielsweise eine rheumatoide Arthritis (RA), so spricht dies für die Anti-TNF-Biologika oder JAK-Inhibitoren, die auch in der Behandlung der RA Anwendung finden. Eine Plaque-Psoriasis legt hingegen die Anwendung von Ustekinumab, Risankizumab oder einem Anti-TNF-Biologikum nahe.

Eine weitere offene Frage ist die Rolle der Chirurgie im Management des Morbus Crohn. Relativ rezente Studiendaten weisen darauf hin, dass eine frühe chirurgische Intervention vorteilhaft sein kann. So zeigte die LYR!C-Studie, dass eine ileokolische Resektion im Vergleich zu Infliximab zwar zu ähnlichen Remissionsraten führt, langfristig jedoch nach Operation weniger Therapieeskalationen erforderlich werden (Abb. 1).^{8, 9} Dies könne bedeuten, so Rubin, dass die Chirurgie früh im Krankheitsverlauf zu einer Art „Reset“ führen könne und daher nicht für die weit fortgeschrittene Erkrankung reserviert bleiben müsse.

Viele offene Fragen betreffen nach wie vor die perianale Erkrankung, von der 20 bis 25% der Crohn-Patienten betroffen sind. Aus diesem Grund sollte diese ein zentrales Ziel neuer Studien sein, so Rubin. Dabei sollten nicht nur neue Therapien, sondern auch geeignete Therapieziele – bei perianaler Erkrankung ebenso wie nach einer möglichen subklinischen perianalen Erkrankung, die der klinischen Manifestation möglicherweise längere Zeit vorausgeht – angedacht werden. Weiters sei fraglich, ob die Unterscheidung zwischen primärem und sekundärem Nicht-Ansprechen Konsequenzen für weitere Entscheidungen haben solle.

Therapieerfolge evaluieren und bei Bedarf Therapie anpassen

Rubin unterstrich nicht zuletzt die Bedeutung des aus der Rheumatologie übernommenen „Treattotarget“-Konzepts. Dies setze neben einer Bereitschaft zu Anpassungen der Therapie auch ein adäquates Monitoring des Therapieerfolgs voraus. Die initiale Therapie soll nach Schweregrad der Erkrankung und Prognose gewählt werden. Nach sechs bis zwölf Wochen soll der Erfolg überprüft und bei Bedarf die Therapie geändert werden. Bei Erfolg der Initialtherapie ist eine weitere Überprüfung nach sechs bis zwölf Monaten indiziert. Wird das Therapieziel erst mit der zweiten Therapie erreicht, soll der Erfolg schon nach drei bis sechs Monaten evaluiert werden.

Doch auch hier fehle es an Evidenz. So betonte Rubin, dass die Studien CALM¹⁰ und STARDUST¹¹ zwar die Bedeutung von Monitoring und Therapieeskalation zeigen, dass diese Eskalation jedoch immer mit den bereits zuvor verwendeten Medikamenten vorgenommen wurde und daher nur eingeschränkt Aussagen zum Therapiewechsel erlaube. Unklar sei auch, ob man zu Therapien zurückkehren könne, die in der Vergangenheit bereits eingesetzt worden waren, wenn das Ansprechen auf eine später begonnene Therapie verloren gehe. Rubin empfahl, in der Praxis bei Nicht-Ansprechen auf eine Therapie zunächst die Frage zu stellen, ob es sich um eine Infektion handle oder um Inflammation im Rahmen des Morbus Crohn. Ist Letzteresder Fall, sollte vor einem Therapiewechsel abgeklärt werden, ob überhaupt ausreichende Serumspiegel des Medikaments vorhanden sind. Ist dies nicht der Fall, bleibt die Frage, wo das Medikament hingekommen ist. In diesem Sinne gelte es, die Adhärenz ebenso zu überprüfen wie die Pharmakodynamik.¹²

Rubin sprach sich dafür aus, nicht zu lange auf ein Ansprechen zu warten, da die Responder in den meisten Studien nach zwei bis vier Wochen auf die Therapie ansprachen. Spätes Ansprechen gebe es zwar, es sei jedoch selten und man könne sich keinesfalls darauf verlassen.

Wenig Evidenz für Sequencing-Strategien bei Colitis ulcerosa

Auch in der Therapie der Colitis ulcerosa stehen mittlerweile Medikamente aus mehreren unterschiedlichen Gruppen zur Verfügung, so Dr. Peter Irving vom Guy’s and St. Thomas’ Hospital Foundation Trust in London, UK. Damit haben sich die therapeutischen Optionen innerhalb weniger Jahre deutlich verbessert. An sogenannten „advanced“ Therapien sind mehrere Anti-TNF-Biologika, das Anti-Integrin Vedolizumab, das Anti-IL12/IL23-Biologikum Ustekinumab, die JAK-Inhibitoren Tofacitinib, Upadacitinib und Filgotinib sowie der S1P-Rezeptor-Modulator Ozanimod für die Therapie der Colitis ulcerosa verfügbar. Anti-p19-Antikörper werden in Kürze zu dieser Liste hinzukommen.

Sequencing-Strategien ergeben sich in dieser Situation gewissermaßen von selbst, bewegen sich im Falle der Colitis ulcerosa allerdings weitgehend im evidenzfreien Raum – mit einer einzigen direkten Vergleichsstudie. Die VARSITY-Studie hatte für Vedolizumab im Vergleich zu Adalimumab in einer weitgehend Anti-TNF-naiven Studienpopulation eine überlegene Rate an klinischen Remissionen gezeigt (Abb. 2).¹³ Mit der Suche nach einer geeigneten Sequencing-Strategie ist nicht zuletzt die Frage nach der optimalen initialen Therapie verbunden, die im Idealfall weitere Therapieschritte verzichtbar machen kann. Ausschlaggebend für diese Entscheidung sind, so Irving, medikamentenbezogene Faktoren wie die Wirksamkeit und Verträglichkeit, patientenbezogene Faktoren wie der Phänotyp der Erkrankung oder persönliche Wünsche, darüber hinaus aber auch behandlerbezogene Faktoren wie Erfahrungen mit einer bestimmten Therapie sowie Systemfaktoren – wie etwa die Verfügbarkeit und Erstattung im jeweiligen Land.

Da direkte Vergleichsstudien weitgehend fehlen, kann die Wirksamkeit einer bestimmten Therapie beispielsweise auf der Basis von Netzwerk-Metaanalysen abgeschätzt werden. In diesen erwies sich der JAK-Inhibitor Upadacitinib sowohl hinsichtlich Remission als auch Heilung der Mukosa als wirksamste Option, gefolgt von Infliximab und Vedolizumab.^{14, 15} Irving betonte jedoch, dass auch die Netzwerk-Metaanalysen methodische Schwächen haben, weil sie beispielsweise Studien mit sehr unterschiedlichen Beobachtungszeiten und Studienpopulationen vergleichen. Da es sich in der Regel nicht um Langzeitstudien handle, seien Substanzen mit rasch eintretender Wirkung im Vorteil. Auch Real-World-Daten können trotz ihrer Schwächen wertvolle Informationen für den klinischen Alltag liefern, da sie mit realistischen Studienpopulationen durchgeführt werden und beispielsweise Patienten mit Komorbiditäten einschließen.

Beeinflusst die initiale Therapie das Ansprechen auf spätere Therapien?

Weitgehend unklar ist, ob die gewählte Reihenfolge der Therapien das langfristige Outcome beeinflussen kann. Man gehe oft davon aus, dass Therapien in der Zweitlinie schlechter wirken als bei therapienaiven Patienten, so Irving. Diese Annahme entspreche im Falle der CED allerdings nur zum Teil der Evidenz aus Studien. So war in den OCTAVE-Studien in der Induktionstherapie mit Tofacitinib bei vorbehandelten und nichtvorbehandelten Patienten eine vergleichbar große Überlegenheit von Verum im Vergleich zu Placebo zu verzeichnen.¹⁶ Das Gleiche gilt für Ustekinumab in den UNIFI-Studien.¹⁷ Real-World-Daten bestätigen für Anti-TNF-Biologika bei Biologika-naiven und Vedolizumab-vorbehandelten Patienten vergleichbare Wirksamkeit.¹⁸ Zudem zeige die Erfahrung, so Irving, dass es bei vorbehandelten Patienten länger dauern könne, bis sie ansprechen.

Auch der Faktor Kosten dürfe in der Wahl der Therapie nicht vergessen werden. Irving betonte, dass man im Falle der CED in der glücklichen Lage sei, dass die günstigsten Biologika, die Anti-TNF-Biosimilars, auch die Biologika sind, mit denen man die meiste Erfahrung habe und deren Wirksamkeit und Toxizitäten bestens beschrieben sind. Es sei daher naheliegend, mit einem Anti-TNF-Biologikum in die Therapie einzusteigen und bei primärem oder sekundärem Anti-TNF-Versagen auf eine andere Option umzusteigen. Bei der Wahl der Second Line kann Evidenz aus Real-World-Studien helfen, die nahelegt, dass Tofacitinib im Vergleich zu Vedolizumab vor allem bei schwerer Colitis ulcerosa und nach primärem Biologika-Versagen die bessere Option sein könnte.¹⁹

Immunphänotypisierung könne in der Zukunft den Weg zu einer Individualisierung der Therapie weisen, so Irving. Dazu sei es allerdings notwendig, dass die mittlerweile aus der theoretischen Forschung verfügbaren Daten in klinischen Studien überprüft werden. Aktuell sind die verfügbaren Leitlinien in der Frage der Sequenzierung jedenfalls sehr unspezifisch, wie Irving betont. So empfiehlt die ECCO sowohl für die Induktions- als auch die Erhaltungstherapie Anti-TNF, Vedolizumab, Tofacitinib oder Ustekinumab.²⁰ Dies sei praktisch deckungsgleich mit amerikanischen oder britischen Empfehlungen, so Irving.

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