Altbewährtes und Neues bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen

Durch die Entwicklung neuer Therapieoptionen und Surveillancestrategien in den letzten Jahrzehnten haben sich auch die Therapieziele in der Behandlung der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen geändert.

Mit der Zulassung der ersten Biologika vor mehr als 20 Jahren kam es zu einem regelrechten Aufschwung neuer und personalisierter Behandlungskonzepte, welche den oftmals reflexartigen Griff zu Glukokortikoiden zunehmend ablösen. Während man sich früher, insbesondere bei schweren Verlaufsformen und mangels ausreichender Therapieoptionen, teilweise mit einer reinen Symptomerleichterung zufriedengeben musste, ist das primäre Therapieziel der mukosalen Heilung, also einer endoskopischen und bioptisch verifizierten entzündungsfreien Schleimhaut, heutzutage greifbarer denn je.

Alte Bekannte

Die am häufigsten bereits begonnenen Therapien vor Zuweisung in eine Spezialambulanz für chronisch-entzündliche Darmerkrankungen sind Antibiotika, Probiotika, 5-Aminosalicylate und/oder Glukokortikoide. Während in seltenen Fällen der zeitlich begrenzte Einsatz von darmgängigen Antibiotika im aktiven Entzündungsschub mit entsprechender Dysbiose oder bei Komplikationen wie Abszessen kurzfristig Abhilfe schaffen kann, können Probiotika entgegen der landläufigen Meinung nur wenig ausrichten. Ausnahmen sind das Probiotikum Escherichia coli Stamm Nissle 1917, welches einen möglichen Stellenwert als Add-on-Therapie in der Schubprophylaxe der Colitis ulcerosa hat,¹ und die probiotische Mischung VSL#3, die Wirkung in der Remissionserhaltung bei chronischer Pouchitis zeigt.^2,3

Dass 5-Aminosalicylate ihre antiinflammatorische Wirkung auch im Darm entfalten können, wurde zufällig entdeckt, nachdem beobachtet worden war, dass Arthritispatient*innen mit gleichzeitig bestehender Colitis ulcerosa, die im Rahmen ihrer Arthritis Sulfasalazin erhielten, auch eine Besserung der Colitis-spezifischen Symptome erfuhren. Bei Morbus Crohn hat der Einsatz von 5-Aminosalicylaten bei fehlender Wirksamkeit im Dünndarm keinen Stellenwert und sollte Patient*innen mit Colitis ulcerosa bzw. mit kolonischem Befall beiM. Crohn vorbehalten sein.⁴

Die seit den 1980er-Jahren in Verwendung befindlichen Immunmodulatoren wie Thiopurine und Methotrexat haben im Vergleich zu Biologika einen oftmals verzögerten Wirkeintritt bei nicht zu vernachlässigendem (Langzeit-)Nebenwirkungsprofil (z.B. Pankreatitis, Hepatotoxizität, Myelosuppression, Lymphom, nichtmelanozytärer Hautkrebs).⁴ Daher ist es auch nicht verwunderlich, dass ihr Einsatz, auch vor dem Hintergrund eines immer größer werdenden Armamentariums an alternativen therapeutischen Optionen, immer seltener wird. In ausgewählten Einzelfällen kann Azathioprin in Kombination mit TNF-Alphablockern bei schweren Verlaufsformen bzw. zur Prävention/Aufhebung eines sekundären Wirkverlustes aufgrund einer Immunogenität bei Bildung von „anti-drug antibodies“sinnvoll sein (wobei man hierbei ein potenziell höheres Nebenwirkungsprofil dieser Kombinationstherapie berücksichtigen muss).^5,6

In Anbetracht der erheblichen Langzeitrisiken selbst bei kurzzeitigen Gaben systemischer Glukokortikoide (insbesondere Osteoporose und Diabetes mellitus Typ 2)⁷ sollte die Indikation hierfür sehr streng gestellt werden. Auch sollte überlegt werden, ob nicht stattdessen, je nach Befallsmuster, das Auslangen mit einem topischen Budesonid gefunden werden kann. Während oftmals die sehr schnell einsetzende Wirkung bei fulminantem Entzündungsschub mit Gefahr in Verzug die wesentliche Begründung einer systemischen Glukokortikoidtherapie ist, könnte ihr Einsatz zukünftig durch die kürzlich zugelassenen und ebenfalls sehr schnell wirksamen Januskinase-Inhibitoren⁸ zunehmend ersetzt werden (auch weil Letztere im Unterschied zu Glukokortikoiden als Erhaltungstherapie geeignet sind).

Personalisierte Medizin

Die stetig wachsende Zahl der uns zur Verfügung stehenden Therapeutika stellt die behandelnden Ärzt*innen auch vor die Herausforderung, das richtige Medikament zum richtigen Zeitpunkt für die richtigen Patient*innen einzusetzen. Nach wie vor gibt es nicht das eine Kochrezept. Vielmehr hängt die Wahl von vielen Faktoren ab, die es zu berücksichtigen gilt, um den äußerst unterschiedlichen Verlaufsformen der Erkrankung gerecht zu werden (Abb.1).

Zu Beginn ist es ratsam, den Phänotypen und prädiktive Risikofaktoren, wie z.B. Alter (bei Erstmanifestation), Befallsmuster, extraintestinale Manifestationen, Notwendigkeit und Dauer einer Glukokortikoidtherapie, Raucheranamnese, Komorbiditäten, Dringlichkeit einer Remissionsinduktion, aber auch die Präferenzen der Patien-t*innen zu bestimmen. Dieser präzisionsmedizinische Ansatz ermöglicht uns, sowohl eine Unter- als auch eine Übertherapie zu vermeiden.

Strategiewechsel

Der früher oftmals zögerliche Beginn mit Substanzen mit niedriger Wirksamkeit und stufenweiser Therapieeskalation bis zum Erlangen eines Ansprechens (Step-up-Regime) beruhte vor allem auf Sicherheitsbedenken bezüglich etwaiger Langzeitnebenwirkungen der neuartigen Therapien. Um jedoch ein Verschleppen der entzündlichen Aktivität und hierdurch konsekutiv Komplikationen zu vermeiden, empfiehlt es sich bei entsprechendem Phänotyp mit voraussichtlich moderater bis schwerer Verlaufsform, gleich zu Beginn eine potente Substanzklasse zu wählen. Mit nunmehr umfangreicher Evidenz inklusive Real-World-Daten konnte gezeigt werden, dass auch die langfristige Verwendung von Biologika zu keinem signifikant erhöhten Krebsrisiko führt.^9–11

Regelmäßige Kontrollen unter Heranziehung multimodaler Surrogatmarker der Entzündungsaktivität erlauben eine frühe Erfassung gesteigerter Krankheitsaktivität selbst bei fehlender Symptomatik. Die Indikation zur Therapieausschöpfung und Eskalation sollte hierbei möglichst großzügig gestellt werden, um den Verlauf der Erkrankung möglichst frühzeitig günstig zu modifizieren und langfristige Komplikationen zu vermeiden.^12,13

Das Credo des „hit early and hit hard“ hat sich in den letzten Jahren zunehmend durchgesetzt. Somit empfiehlt sich ein frühzeitiger Einsatz der langjährigbewährten Biologika: TNF-Alphablocker(Infliximab, Adalimumab, Golimumab), Anti-Integrin (Vedolizumab) und Interleukin-12/23-Blocker (Ustekinumab). Darüber hinaus zeigt sich in neuesten Studienergebnissen eine signifikante Wirkung von Vedolizumab bei Patient*innen mit chronischer Pouchitis nach ileopouch-analer Anastomose.¹⁴ Somit steht nun auch dieser sonst sehr schwer zu therapierendenPatient*innengruppe eine wirksame Option zur Verfügung.

Neben den gängigen Kontrolluntersuchungen wie CRP, fäkales Calprotektin, Endoskopie und MRT-Enterografie findet in den letzten Jahren der Darmultraschall zunehmend Anwendung. Er kann als einfache, schnelle und nichtinvasive Methode die Entzündungsaktivität darstellen und ist in der Lage, eine Abnahme der entzündlichen Darmwanddicke bereits ab 2 Wochen nach Beginn einer schnell wirkenden Therapie zu erfassen.¹⁵ Hierdurch ergibt sich eine prädiktive Qualität des Darmultraschalls, die man in weitere Therapieentscheidungen miteinfließen lassen kann.

„Small molecules“ – Einleitung einer neuen Ära?

Mit einer Molekülgröße, die klein genug für eine enterale Resorption ist, hat die Substanzklasse der Januskinase-Inhibitoren die Palette um dringlich benötigte, gut wirksame perorale Alternativen erweitert. 2018 erhielt Tofacitinib als erster Vertreter die Zulassung für die moderate bis schwere Colitis ulcerosa,¹⁶ und die vielversprechenden Daten der Zulassungsstudie konnten im Real-World-Setting bestätigt werden. Selbst Patient*innen, die bislang als „austherapiert“ galten, konnte man hiermit noch eine wirksame Möglichkeit anbieten, und anders als bei TNF-Alphablockern scheint die Zahl der vorangegangenen Biologika-Therapien nicht so sehr ins Gewicht zu fallen. Vorteilhaft wirken sich die fehlende Immunogenität und die kurze Halbwertszeit aus, die ein problemloses Pausieren während Infekten ermöglichen.

Leider gab es in Studien für die rheumatoide Arthritis bei älteren Patient*innen mit kardiovaskulären Vorerkrankungen Sicherheitssignale hinsichtlich thromboembolischer und kardiovaskulärer Ereignisse.¹⁷ Diese konnten in den Zulassungsstudien für die nachfolgenden Vertreter, Filgotinib¹⁸ und Upadacitinib¹⁹,nicht reproduziert werden, was möglicherweise deren präferenziell-selektiver JAK-1-Blockade geschuldet ist. Dennoch kam die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) zum Schluss, dass die entsprechenden Risiken auf alle Januskinase-Inhibitoren zutreffen.²⁰ Somit sollte bei entsprechenden Risikofaktoren (z.B. höheres Alter, kardiovaskuläre Vorerkrankungen, Rauchkonsum und Malignome in der Anamnese) jedenfalls Vorsicht geboten sein und potenzielle Alternativen sollten noch ausgeschöpft werden. Um dem erhöhten Risiko für einen Herpes Zoster unter Januskinase-Inhibition prophylaktisch entgegenzuwirken, ist eine Impfung mit dem Totimpfstoff Shingrix empfohlen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten im Falle mangelnder Therapiealternativen jedenfalls über eine mögliche teratogene Wirkung (im Tierversuch) aufgeklärt werden und unbedingt eine Verhütung einhalten.

Eine weitere Gruppe der „small molecules“ sind die Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptormodulatoren, die in der Neurologie für die Behandlung der multiplen Sklerose bereits seit vielen Jahren erfolgreich eingesetzt werden. Der erste für die Colitis ulcerosa zugelassene Vertreter, Ozanimod,²¹ ist allerdings in Österreich in der „No Box“ und somit nur nach außerordentlicher Begründung erstattbar. Hierbei sind entsprechende Nebenwirkungen, Kontraindikationen und die EKG-Überwachung bei Induktion zu beachten.

Zukunftshoffnungen

Ustekinumab hat sich in den vergangenen Jahren durch seine Blockade der Zytokine Interleukin12 und Interleukin23 mittels Hemmung der gemeinsamen p40-Untereinheit als eine sehr wirksame und sichere Therapieoption erwiesen.²² Durch Forschungsergebnisse bei anderen chronisch-entzündlichen Erkrankungen, wie z.B. der Psoriasis, konnte jedoch gezeigt werden, dass die antiinflammatorische Wirkung hauptsächlich über die Blockade von Interleukin23 vermittelt wird. Somit wurden mit Risankizumab, Mirikizumab, Guselkumab und Brazikumab Antikörper entwickelt, die eine gezieltere Blockade von Interleukin23 durch Hemmung derzugehörigen p19-Untereinheit ermöglichen.

Anhand bisheriger Studienergebnisse lassen sich exzellente Wirksamkeits- und Sicherheitsprofile voraussagen, sodass einige dieser Vertreter voraussichtlich schon in den nächsten Monaten die Zulassung für die Therapie von Morbus Crohn bzw. Colitis ulcerosa erlangen werden.²³

Wohin geht die Reise?

Durch die wachsende Zahl der wirksamen Therapieoptionen muss mehr denn je eine individuelle, für die einzelnen Patient*innen maßgeschneiderte Therapie gefunden werden. Anhand verschiedener Patient*innenmerkmale und Risikofaktoren kann – nach ausführlicher Aufklärung und gemeinsamer Besprechung weiterer Alternativen – das am besten geeignete Medikament eruiert werden. Die Zusammenschau der unterschiedlichen klinischen, laborchemischen und bildgebenden Kontrolluntersuchungen ermöglicht uns eine umfassende Beurteilung der Krankheitsaktivität, nach der sich eine Therapieeskalation bzw. ein Substanzklassenwechsel richten soll.

Hierbei haben „ältere“ Medikamente der Prä-Biologika-Ära in ausgewählten Fällen als Monotherapie bzw. im höheren Ausmaß als Add-on-Therapie weiterhin einen Stellenwert. Allerdings sollte ein zögerliches Herantasten bis zur wirksamen Therapie vermieden werden. Das Verschleppen der Entzündungsaktivität kann zu langfristigen Komplikationen führen, während eine frühe Unterbrechung der entzündlichen Aktivität den Krankheitsverlauf anhaltend günstig beeinflussen kann. Aufgrund der langfristigen Nebenwirkungen von Glukokortikoiden, welche selbst Jahre nach der Verabreichung manifest werden können, ist deren allzu großzügige Verwendung stets kritisch zu hinterfragen.

Derzeit befinden wir uns weiterhin in der Ära der sehr wirksamen und sicheren Biologika, die in naher Zukunft um die sehr vielversprechenden selektiven Interleukin-23-Blocker ergänzt werden. Mit den „small molecules“ kam in jüngster Zeit eine äußerst potente Substanzklasse hinzu, welche man Patient*innen nach entsprechender Risikoevaluierung anbieten kann. Ob sich hierfür die Sicherheitsbedenken in der Real World bestätigen, wird sich in den nächsten Jahren zeigen. Für die Biologika konnte unterdessen anhand von jahrzehntelanger Erfahrung Entwarnung gegeben werden.

Spannend könnten in Zukunft mögliche Kombinationstherapien zweier Immunsuppressiva mit unterschiedlichem Wirkmechanismus sein, insbesondere bei Patient*innen, die trotz mehrerer verschiedener Therapien keine Remission erreichten. Hierfür sind weitere Studien auch hinsichtlich etwaiger potenzierter Nebenwirkungen wünschenswert.

Literatur: