Wie wichtig ist die Blutzuckersenkung beim Typ-2-Diabetes?

Jatros

Autor:

Prof. Dr. Ingo Rustenbeck

Institut für Pharmakologie, Toxikologie und Klinische Pharmazie Technische Universität Braunschweig E-Mail: i.rustenbeck@tu-bs.de

08.09.2016

Die aufsehenerregende Verminderung der Zahl kardiovaskulärer Ereignisse in der kürzlich publizierten EMPA-REG-Outcome-Studie kann auch als Beleg für die anscheinend lockere Kopplung von Blutzucker- und HbA1c-Absenkung einerseits und die Verminderung makrovaskulärer Schäden andererseits gesehen werden, denn die HbA1c-Senkung war in dieser Studie ausgesprochen gering. <div id="keypoints"> <h2>Key Points</h2> <ul> <li>Eine BZ-senkende Therapie des Typ-2-Diabetes hat nachweisbar günstige Auswirkungen auf mikrovaskuläre Schäden, v.a. die Nephropathie.</li> <li>Makrovaskuläre Schäden sind durch BZ-Senkung nur mäßig zu beeinflussen, andere Therapieprinzipien können hier effektiver sein.</li> <li>Den größten Nutzen von einer intensiven BZ-Senkung (und wahrscheinlich das geringste Risiko) haben jüngere Patienten bzw. solche mit kürzerer Krankheitsdauer</li> <li>Eine Therapieintensivierung bei älteren Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren ist sorgfältig abzuwägen.</li> </ul> </div> <h2>Hintergrund: weshalb Outcome-Studien?</h2> Der äußere Anlass, sich erneut mit der Frage auseinanderzusetzen, wie wichtig die Blutzuckersenkung bei Typ-2-Diabetes ist, ist die EMPA-REG-Outcome-Studie, deren Ergebnisse im November 2015 veröffentlicht wurden.1 Obwohl die Studie bezüglich der kardiovaskulären Endpunkte eigentlich nur die Nichtunterlegenheit im Vergleich mit Placebo belegen sollte (&bdquo;non-inferiority trial“), waren bereits wenige Monate nach Studienbeginn Reduktionen sichtbar. Das HbA1c war nach 94 Wochen um 0,42 % , nach 206 Wochen noch um 0,24 % niedriger als in der Placebogruppe. Der Blutdruck wurde über die gesamte Studiendauer im Mittel um ca. 4mmHg gesenkt, das Körpergewicht war um ca. 2kg vermindert. Wie die anderen SGLT2-Hemmer auch, erhöhte Empagliflozin die Häufigkeit von Harnwegs- und Genitalinfekten; die Häufigkeit schwerer unerwünschter Wirkungen sowie des Auftretens von Hypoglykämien erhöhte sich jedoch nicht. Der Mechanismus dahinter ist unklar, da die Verminderung des HbA1c-Werts nur gering war und die Risikoreduktion bereits wenige Monate nach Beginn der Studie sichtbar wurde. Insofern stellt sich die Frage, wie die bisherige Datenlage beschaffen ist, die dafür spricht, dass eine Blutzuckerkontrolle die kardiovaskuläre Sterblichkeit senkt. Die Studien, die in den letzten Jahren bezüglich der therapeutischen Wirksamkeit von DPP4-Hemmern und SGLT2-Hemmern aufgelegt wurden, sollten zunächst nur belegen, dass diese Substanzen keine Erhöhung der kardiovaskulären Mortalität bewirken. Anlass für diese Studien ist die Beobachtung, dass es unter Rosiglitazon zu einer solchen Übersterblichkeit gekommen ist,2 einer Substanz, die per se keine Hypoglykämien bewirkt und auch längerfristig effektiv bleibt. Die kardiovaskuläre Übersterblichkeit war mit Pioglitazon nicht zu beobachten, ist also kein Klasseneffekt der Thiazolidindione. Als Klasseneffekt der Thiazolidindione gelten z.B. Verschlechterung einer Herzinsuffizienz oder gehäuftes Auftreten von Frakturen. Da hinsichtlich der kardiovaskulären Mortalität kein Parameter zu identifizieren war, der das Risiko vorhersagt, war die Konsequenz der FDA, von jedem neu einzuführenden Antidiabetikum den Nachweis zu verlangen, dass zumindest eine Neutralität bezüglich der kardiovaskulären Endpunkte vorliegt. Angesichts dieses Aufwands, eine eigentlich als selbstverständlich anzusehende Eigenschaft zu belegen, stellt sich die Frage, welche epidemiologische Evidenz es bisher für die therapeutische Wirksamkeit der BZ-Kontrolle bei Typ-2-Diabetes gibt. Im Folgenden sollen die Ergebnisse wichtiger Studien zu diesem Thema zusammengefasst werden. <h2>DCCT- und UKPDS-Studie</h2> Der Beleg für die Senkung von Mikro- und Makroangiopathie im Gefolge des Typ-1-Diabetes wurde durch die DCCT erbracht,3 wobei eine signifikante Reduktion der Makroangiopathien erst in der Nachbeobachtungsstudie verzeichnet werden konnte.4 Der Beleg für die Beeinflussung von klinischen Endpunkten durch Insulin und orale Antidiabetika bei Typ-2-Diabetes wurde mit der Auswertung der UKPDS erbracht, deren Datensammlung von 1977 bis 1997 lief. Die Fragestellung der UKPDS war dabei zunächst, ob eine BZ-senkende Therapie des Typ-2-Diabetes über Diät hinaus überhaupt sinnvoll ist. Es zeigte sich, dass durch die beiden verwendeten Sulfonylharnstoffe (Glibenclamid und Chlorpropamid) und durch Insulin die Mikroangiopathie, nicht aber die Makroangiopathie und die Mortalität signifikant vermindert wurden.5 Durch Metformin wurden in einer separaten Kohorte von übergewichtigen Typ-2-Diabetes-Patienten makrovaskuläre Endpunkte und die Mortalität vermindert.6 Die Interpretation der UKPDS-Daten war von vornherein umstritten. So wurde kritisiert, dass es keinen signifikanten Beleg für die Verminderung makrovaskulärer Schäden durch Insulin oder OAD gebe und dass der signifikante Effekt von Metformin eher unabhängig von der BZ-senkenden Eigenschaft dieser Substanz zu sein scheine. Insofern sei die Rezeption dieser Studie in dem Sinne, dass eine intensive BZ-Kontrolle einen Vorteil erbringe, fehl am Platz.7 Dennoch wurde in einer weiteren Auswertung der UKPDS postuliert, dass eine Senkung des HbA1c zu einer klinisch relevanten Senkung des kardiovaskulären Risikos führe und dass die Risikoreduktion am stärksten sei, wenn der HbA1c-Wert bis in den Normalbereich (≤6 % ) abgesenkt würde.8 <h2>ACCORD-Studie</h2> Immerhin zeigte sich in einer Follow-up-Studie nach 10 Jahren, dass eine 24 % ige Senkung der mikrovaskulären Komplikationen und nunmehr auch eine signifikante 15 % ige Senkung der Rate an Myokardinfarkten und eine signifikante 13 % ige Senkung der Rate an Todesfällen aus jeglicher Ursache zu verzeichnen waren, obwohl sich die HbA1c-Werte relativ bald nach Studienende angeglichen hatten.9 In dem gleichen Jahr, in dem diese augenscheinlich überzeugenden Belege für die anhaltende Wirksamkeit der BZ-Kontrolle bei Typ-2-Diabetes vorgelegt wurden, wurde der therapeutische Optimismus, dass das Erreichen einer normnahen BZ-Einstellung zu einer deutlichen Prognoseverbesserung bei T2D führen müsse, nachhaltig erschüttert. In der ACCORD-Studie wurde der Behandlungsarm mit dem Ziel eines HbA1c-Werts <6 % vorzeitig beendet, da eine Übersterblichkeit in diesem Arm aufgetreten war. Die tatsächlich erreichten HbA1c-Werte betrugen 6,4 % unter der intensivierten Behandlung und 7,5 % unter der Standardbehandlung.10 In dieser Studie war allerdings ein Hochrisikokollektiv mit bereits manifesten Gefäßschäden behandelt worden. Ursache der erhöhten Mortalität war jedoch nicht ein paradoxer Effekt auf die kardiovaskulären Endpunkte, denn die Anzahl der nicht tödlichen Myokardinfarkte war vielmehr tendenziell vermindert. Auch Hypoglykämien waren nicht als Ursache zu identifizieren. Zwar war die Rate der schweren, behandlungsbedürftigen Hypoglykämien im intensiven Arm deutlich erhöht und in beiden Armen war das Auftreten von Hypoglykämien mit einer erhöhten Mortalitätsrate assoziiert, paradoxerweise aber war die Prognose bei eingetretener Hypoglykämie im intensiven Arm sogar besser. Insofern bleiben die Mechanismen der Mortalitätserhöhung letztlich unklar. <h2>VADT-Studie</h2> Ähnlich enttäuschend verlief die kurz danach veröffentlichte Studie der Veterans Administration, VADT.11 Hier wurde ein relativ homogenes Kollektiv von älteren Männern, die bisher schlecht eingestellt waren (HbA1c von 9,4 % ), einer intensiven Therapie oder einer Standardtherapie zugeteilt. Mit der intensiven Therapie wurde ein durchschnittlicher HbA1c-Wert von 6,9 % erreicht, wie geplant 1,5 % niedriger als unter Standardtherapie. Es gab jedoch keinen Unterschied in der Zeit bis zum Auftreten des ersten &bdquo;major cardiovascular event“ (d.h. Herzinfarkt oder Schlaganfall oder Koronarchirurgie oder Amputation). Einzig nachweisbar war ein mäßiger Vorteil bei einem Parameter der Nephropathie, der Albuminurie. <h2>ADVANCE- und ADVANCE-ON-Studie</h2> In der praktisch zeitgleich veröffentlichten ADVANCE-Studie wurden die Effekte einer Blutdrucksenkung (durch den ACE-Hemmer Perindopril plus Thiaziddiuretikum) kombiniert mit einer intensiven BZ-Senkung (durch den Sulfonylharnstoff Gliclazid) oder einer weniger intensiven BZ-Senkung verglichen.12 Im intensiv behandelten Studienarm lag der HbA1c-Wert bei 6,5 % , im Arm der Standardtherapie bei 7,3 % . Auch dieser Unterschied führte nur zu einer Senkung der mikrovaskulären Effekte, vor allem der Nephropathie, nicht aber der makrovaskulären Effekte. Eine verminderte CV-Mortalität war aber mit der Blutdrucksenkung erreichbar. Insgesamt war das Ergebnis der drei genannten Studien, gemessen an den durch die UKPDS geweckten Erwartungen, enttäuschend.13 In den letzten Jahren ist eine Reihe von Publikationen zur Nachbeobachtungszeit der ACCORD-, ADVANCE- und VADT-Studien erschienen. ADVANCE-ON brachte zwar eigentlich kein überraschendes Ergebnis, die mikrovaskulären Effekte waren trotz baldiger Angleichung der HbA1c-Spiegel weiterhin nachweisbar, im Unterschied jedoch zur UKPDS-Nachbeobachtung wurden makrovaskuläre Effekte nicht sichtbar. Immerhin wurden aber auch keine nachteiligen Effekte der intensiven BZ-Senkung sichtbar.14 Da ADVANCE mit einem Sulfonylharnstoff durchgeführt wurde, ist diese Tatsache wegen der derzeitigen Diskussion um die Sicherheit dieser Substanzklasse nicht ohne Bedeutung. Klinisch relevant erscheint in dieser Studie vor allem die signifikante Verminderung der terminalen Niereninsuffizienz (Abb. 1). Dass dieses Ergebnis Anspruch auf Allgemeingültigkeit erheben kann, wird dadurch gestützt, dass eine 2010 erschienene Analyse der ACCORD-Studie hinsichtlich der mikrovaskulären Schäden neben Surrogatparametern der Retinopathie und der Neuropathie eine verzögerte Entwicklung der Albuminurie ergab.15 Insofern zeichnet sich insgesamt das Bild ab, dass die intensive BZ-Kontrolle das Risiko für mikrovaskuläre Schäden vermindert, hierbei insbesondere diejenigen an den Glomeruluskapillaren. Dieser Effekt war auch nicht mit einem erhöhten Risiko für Tod aus kardiovaskulärer Ursache oder für Tod aus jeglicher Ursache verbunden.16 <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Diabetes_1604_Weblinks_Seite11.jpg" alt="" width="1250" height="1145" /> Pathogenetisch ist diese bevorzugte Wirkung auf die kleinen Gefäße insofern nachvollziehbar, als die Mikroangiopathie eher spezifisch als diabetischer Spätschaden ist als die Makroangiopathie. In der ADVANCE-ON-Kohorte war das nachzuweisen, da nur die Diabetesdauer ein unabhängiger Risikofaktor für die Mikroangiopathie war, während für die Makroangiopathie zusätzlich &bdquo;age“ oder &bdquo;age at diagnosis“ unabhängige Risikofaktoren waren.17 Damit wird deutlich, dass hier mehrere, z.T. Diabetes-unabhängige Pathomechanismen konvergieren. Insofern ist es nachvollziehbar, dass mit der Beeinflussung nur eines Teilfaktors, der Hyperglykämie, ein durchschlagender Effekt auf die Makroangiopathie nur schwer zu erzielen ist. <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> In Ländern mit ausgebautem Gesundheitssystem sind die Konsequenzen der mikrovaskulären Schäden für die Lebenszeit geringer als die der makrovaskulären Schäden. Andererseits sind sie aber hinsichtlich der Minderung der Lebensqualität und auch hinsichtlich der Krankheitskosten von erstrangiger Bedeutung. Daher ist der Schluss gerechtfertigt, dass eine BZ-Senkung, selbst wenn sie nur zur Verminderung der mikrovaskulären Schäden oder zumindest eines Teils davon führen sollte, eine sinnvolle Therapie ist. Die Intensität der Therapie ist dem zu erwartenden Gewinn anzupassen, dieser wird umso größer sein, je früher der Typ-2-Diabetes manifest wird. </div> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Zinman B et al: EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 2117-28 2 Nissen SE et al: Rosiglitazone revisited: an updated meta-analysis of risk for myocardial infarction and cardiovascular mortality. Arch Intern Med 2010; 170: 1191-201 3 DCCT Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993; 329: 977-86 4 Nathan DM et al, (DCCT/EDIC) Study Research Group: Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005; 353: 2643-53 5 UKPDS Group: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352(9131): 837-53 6 UKPDS Group: Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352: 854-65 7 McCormack J et al: Seeing what you want to see in randomised controlled trials: versions and perversions of UKPDS data. United Kingdom prospective diabetes study. BMJ 2000; 320: 1720-3 8 Stratton IM et al: Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 405-12 9 Holman RR et al: 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359: 1577-89 10 Gerstein HC et al: ACCORD Study Group: Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2545-59 11 Duckworth W et al: VADT Investigators: Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009; 360: 129-39 12 Patel A et al: ADVANCE Collaborative Group: Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2560-72 13 Skyler JS et al: American Diabetes Association; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association: Intensive glycemic control and the prevention of cardiovascular events: implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA diabetes trials: a position statement of the American Diabetes Association and a scientific statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association. Diabetes Care 2009; 32: 187-92 14 Zoungas S et al: ADVANCE-ON Collaborative Group: Follow-up of blood-pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2014; 371: 1392-406 15 Ismail-Beigi F et al: ACCORD trial group: Effect of intensive treatment of hyperglycaemia on microvascular outcomes in type 2 diabetes: an analysis of the ACCORD randomised trial. Lancet 2010; 376: 419-30 16 Wong MG et al: ADVANCE-ON Collaborative Group: Long-term benefits of intensive glucose control for preventing end-stage kidney disease: ADVANCE-ON. Diabetes Care 2016 Mar 22. pii: dc152322. [Epub ahead of print] 17 Zoungas S et al: ADVANCE Collaborative Group: Impact of age, age at diagnosis and duration of diabetes on the risk of macrovascular and microvascular complications and death in type 2 diabetes. Diabetologia 2014; 57: 2465-74 </div>

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