Abklärung und Therapie bei arteriolopathischen Ulzera

Ulcus hypertonicum Martorell und Kalziphylaxie: Bei arteriolopathischen Ulzera sind die Diagnostik und Behandlung oft herausfordernd. Wir berichten, wie sich die beiden Entitäten klinisch bzw. histologisch darstellen und welche therapeutischen Strategien sie jeweils erfordern.

Hintergrund

Das chronische Ulcus cruris zählt zu den weltweit häufigsten Gesundheitsproblemen.¹ Es besteht eine klare Assoziation mit fortgeschrittenem Alter.^2,3 Daher stellen in einer alternden Gesellschaft chronische Beinulzerationen ein zunehmend relevantes Gesundheitsproblem dar, welches mit einer substanziellen Morbidität und Mortalität für die betroffenen Patienten und einer zunehmenden finanziellen Belastung für das öffentliche Gesundheitssystem einhergeht.^1,2

Häufigkeit und Formen

Die Prävalenz des chronischen Ulcus cruris liegt in der Gesamtpopulation schätzungsweise zwischen 0,18 und 2% und in der Gruppe der über 65-Jährigen bei bis zu 5%.⁴ Etwa 75% aller Ulcera crurum liegt eine vaskuläre Pathogenese zugrunde, wobei hier die chronisch-venöse Insuffizienz (CVI) mit 45–60% die häufigste Ursache darstellt, gefolgt von der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK).^5–7

Eine kleinere, jedoch durch die signifkante Morbidität der betroffenen Patienten wichtige Gruppe, stellen arteriolopathische Ulzera dar, die durch den Verschluss der die Haut versorgenden Arteriolen charakterisiert sind. Hierbei lassen sich im Allgemeinen zwei Formen unterscheiden: die urämische kalzifizierende Arteriolopathie (Kalziphylaxie) und die nicht urämische kalzifizierende Arteriolopathie. Zur letzteren Form werden neben dem Ulcus hypertonicum Martorell auch die selten beschriebenen nicht urämischen Formen der kalzifizierenden Arteriolopathie an den proximalen Extremitäten bzw. am Stammbereich gezählt. Eine Kalziphylaxie mit normaler Funktion der Niere und Nebenschilddrüse wurde in der Literatur auch als „eutrophication“ bezeichnet.⁸

Die Angaben zur Häufigkeit divergieren, wobei einige Autoren davon ausgehen, dass arteriolopathische Ulzera unterdiagnostiziert sind. Die Häufigkeit dieser Entität wird auf etwa 1% aller Ulcera cruri und sogar auf bis zu 15% der in spezialisierten Wundzentren behandelten Ulzerationen geschätzt.^9,10 Valide epidemiologische Daten liegen hierzu allerdings bislang nicht vor. Die Differenzialdiagnose der beiden Entitäten kann in Einzelfällen eine Herausforderung darstellen, da die klinische Präsentation sowie auch das histologische Bild einige Parallelen aufweisen.⁸

Pathogenese und -physiologie

Das Ulcus hypertonicum Martorell wurde erstmals von Fernando Martorell im Jahr 1945 beschrieben.^11,12 Es besteht eine klare Assoziation mit langfristig bestehender arterieller Hypertonie.^9,10,13 Es wird vermutet, dass die erhöhte intraarterioläre Scherspannung zu einer Mediahypertrophie und einem langsam progressiven fibrohyalinotischen Umbau der arteriolären Gefäßwand führt, was in einer progressiven Stenose des Lumens und einer Degeneration der glatten Muskelzellen sowie einer Verkalkung der Gefäßwand resultiert.^10,14,15

Die Kalziphylaxie wird in eine urämische und eine nicht urämische Form unterteilt. Die kalzifizierende urämische Arteriolopathie tritt in Assoziation mit einer terminalen Niereninsuffizienz auf und betrifft bis zu 4% dieser Patientengruppe. Die nicht urämische Form betrifft Patienten in früheren Stadien der chronischen Niereninsuffizienz oder, sehr selten, Patienten mit normaler Nierenfunktion.^16–21 Die geläufigste Hypothese besagt, dass ein sekundärer Hyperparathyreoidismus das Kalzium-Phosphat-Produkt erhöht und somit extraskelettale Kalzifikationen induziert, welche vor allem in Blutgefäßwänden und im Fettgewebe auftreten.^{14,17, 22} In weiterer Folge kann sich eine septale Pannikulitis sowie eine Nekrose des subkutanen Fettgewebes entwickeln.^23,24 Diese Theorie wurde allerdings von einigen Autoren infrage gestellt, da Kalziphylaxie auch bei Patienten ohne Hyperparathyreoidismus und mit normaler Nierenfunktion festgestellt wurde.^25,26 Eine weitere Theorie zur Pathogenese schreibt Fetuin A, einem potenten Hemmstoff ektoper Kalzifikation, eine tragende Rolle zu.²⁷ Stichhaltige Daten hierzu fehlen allerdings bisher.

Den beiden Erkrankungen liegt vermutlich eine gemeinsame pathopyhsiologische Endstrecke zugrunde. Die progrediente stenosierende Sklerose der Arteriolen führt zu einer gesteigerten mikrovaskulären Resistenz und einer verminderten Elastizität der arteriolären Gefäßwand, was einen reduzierten kutanen Perfusionsdruck zur Folge hat.²⁸ Die resultierenden kutanen Nekrosen bergen ein signifikantes Risiko für eine Superinfektion, was potenziell fatale septische Komplikationen nach sich ziehen kann.^{9,10,13,16,29–31} Der Pathomechanismus beider Erkrankungen ist jedoch nicht vollständig geklärt.

Klinisches Bild

Sowohl Kalziphylaxie als auch das Ulcus hypertonicum Martorell sind durch eine ausgeprägte Schmerzsymptomatik und kutane Nekrosen gekennzeichnet. Letztere sind das Ergebnis der Arteriolosklerose und der daraus resultierenden Stenose und verminderten Durchblutung.^{9,10,13,19,29,30,32} Zu Beginn zeigt sich jeweils eine schmerzhafte livide Hautveränderung, charakterisiert durch die bizarren, erythematös-lividen Strukturen einer Livedo racemosa, die sich rasch zu tiefen Ulzerationen mit einer nekrotischen Basis und einem lividen Randsaum entwickelt.⁸

Ulcus hypertonicum Martorell

Bezüglich des Ulcus hypertonicum Martorell inkludieren klinische Kriterien neben einer langfristig bestehenden arteriellen Hypertonie die Abwesenheit von relevanten makrovaskulären Erkrankungen (CVI, pAVK) sowie eine zum bestehenden Ulkus disproportionale Schmerzsympomatik.^11,12,33 Das Ulkus zeigt meist eine charakteristische Lokalisation am dorsolateralen Aspekt des Unterschenkels oder über der Achillessehne und tritt in etwa 50% der Fälle beidseitig auf.^10,34 Ebenso oft besteht ein Diabetes mellitus Typ 2 als Komorbidität.^10,35 Obwohl vormals eine weibliche Prädominanz beschrieben wurde, zeigen rezentere Studien, dass Männer und Frauen gleichermaßen betroffen sind.³⁵

Kalziphylaxie

Sie ist, wie bereits beschrieben, zumeist mit einer fortgeschrittenen Niereninsuffizienz assoziiert. Zu den Risikofaktoren für das Auftreten einer Kalziphylaxie zählen das weibliche Geschlecht, Adipositas, Diabetes mellitus und eine seit ≥2 Jahren bestehende dialysepflichtige Niereninsuffizienz.^20,36,37 Die Ulzerationen präsentieren sich oft sternförmig und sind häufig durch Satellitenläsionen in der Wundumgebung gekennzeichnet.^38–40 Patienten haben häufig multiple Ulzerationen, die an unterschiedlichen Körperregionen beidseitig auftreten.²⁰ Meist sind die unteren Extremitäten, vor allem die Unterschenkel, betroffen. Häufig sind auch Läsionen am Stamm, insbesondere am Abdomen, zu finden.⁴¹ Grundsätzlich treten Ulzera bevorzugt an Lokalisationen auf, an denen vermehrt subkutanes Fettgewebe zu finden ist.¹⁷ Die Einnahme von Vitamin-K-Inhibitoren ist mit einer höheren Rate ektoper Kalzifikation assoziiert und führt bei beiden Erkrankungen zur Aggravation der Wundsituation.^8,42,43

Histologie

Die definitive Diagnose Ulcus hypertonicum Martorell wird mittels Biopsie gestellt. Diese sollte vom Ulkusrand entnommen werden und sowohl gesunde Haut als auch Anteile des Ulkus und des Wundgrunds umfassen. Dazu eignet sich eine Spindelbiopsie (Länge:Breite >3:1), die sich bis in das tiefe Subkutangewebe bzw. bis zur Muskelfaszie erstreckt. Das entnommene Gewebe wird anschließend der Länge nach eingebettet.^5,8,10 Bezüglich der Kalziphylaxie ist die bioptische Gewebeentnahme aufgrund möglicher Aggravierung der Wundsituation und nachfolgender Infektionen umstritten und im Falle von akral gelegenen Läsionen kontraindiziert.^20,44

Das histologische Bild beider Erkrankungen ist durch eine kalzifizierende Arteriolopathie mit einer Verkalkung der kleinen und mittelgroßen Arteriolen der tiefen Dermis und oberen Hypodermis charakterisiert.^8,14,45 Zudem kann in den meisten Fällen eine extravaskuläre Kalzifikation der tiefen Dermis und des subkutanen Bindegewebes beobachtet werden. Hierfür sind oft spezifische Färbungen zur Darstellung von mineralisiertem Gewebe, etwa Von Kossa oder Alizarinrot S, erforderlich.⁴⁵ Darüber hinaus zeigen sich perivaskuläre Infiltrate neutrophiler Granulozyten als Zeichen der ablaufenden Entzündungsreaktion.^4,8,9

Beim Ulcus hypertonicum Martorell sowie in einigen Fällen von Kalziphylaxie zeigt sich zudem eine Hyalinose der Media der arteriolären Gefäßwand.³⁵ Diese stellt sich als subendotheliale Akkumulation von amorphen, eosinophilen, glasig erscheinenden Ablagerungen dar.^35,46 Die Hyalinose wird häufig von einem Verlust glatter Muskelzellen begleitet, wobei die Endothelzellschicht meist intakt bleibt.^35,47 Bisher gibt es nur eingeschränkte Daten zur molekularen Zusammensetzung der hyalinen Ablagerungen. Rezente Untersuchungen mittels Raman-Spektroskopie legen nahe, dass es sich primär um Kollagen und Phospholipide, in erster Linie Phosphatidylcholin, handelt.⁴⁷

Therapie

Indiziert ist eine multimodale therapeutische Strategie. Anfangs steht eine Linderung der Schmerzsymptomatik im Vordergrund. Auf ein optimales Wundmanagement sollte geachtet werden, um potenzielle (Super-)Infektionen zu vermeiden.³⁸ Im Falle einer Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten sollte ehestmöglich ein Therapiewechsel angestrebt werden.⁴¹

Ulcus hypertonicum Martorell

Hierbei stellen die chirurgische Nekrosektomie, gegebenenfalls mit zwischenzeitlicher Anlage eines VAC-Systems, und die anschließende Spalthautdeckung den Goldstandard dar. Dabei zeigt sich eine Remissionsrate von bis zu 90%.¹⁰ Zudem sollte eine Optimierung der antihypertensiven Therapie erfolgen.⁴⁸

Kalziphylaxie

Ein chirurgisches Vorgehen im Sinne eines Débridements ist bei der Kalziphylaxie im Grunde kontraindiziert, kann aber in Einzelfällen erfolgreich sein und zu einem besseren Outcome beitragen.^41,49 Therapeutisch stehen hier Infusionen mit Natrium-Thiosulfat im Vordergrund, wodurch der Lokalbefund signifikant verbessert werden kann.^41,50 Natrium-Thiosulfat fungiert als Antidot zu Kalzium, indem es lösliche Kalzium-Thiosulfat-Komplexe bildet und somit das Kalziumlevel im Blut reduziert.^51–53 Aufgrund der meist fortgeschrittenen chronischen Grunderkrankung haben Patienten mit Kalziphylaxie tendenziell ein schlechtes Outcome mit einer hohen Letalität von etwa 40% innerhalb eines Jahres nach Auftreten der ersten Läsionen.⁴¹

Literatur: