Aktuelle & zukünftige Therapieansätze bei kardialer Transthyretin-Amyloidose

Die kardiale Transthyretin-Amyloidose (ATTR-CM) hat durch die Verfügbarkeit einer vereinfachten Diagnostik und krankheitsspezifischerTherapien in den vergangenen Jahren erheblich an Aufmerksamkeit gewonnen. Innovative Therapieansätze haben das Potenzial, die Versorgung von Betroffenen in naher Zukunft weiter zu verbessern.

Transthyretin (TTR) ist ein Transportprotein, das überwiegend aus der Leber freigesetzt wird und als stabiles Tetramer im Blutkreislauf zirkuliert. Verliert dieser Komplex seine Stabilität, zerfällt er in Monomere. Durch anschließende Fehlfaltung und Aggregation bilden sich unlösliche Amyloidfibrillen aus, die sich im Extrazellulärraum verschiedener Organe ablagern (unter anderem im Myokard).^1,2

Es wird die nichtvererbbare Form (Wildtyp: wtATTR-CM) von der vererbbaren Form (Variante: vATTR-CM) unterschieden. Insbesondere die wtATTR-CM stellt eine immer öfter erkannte Ursache einer Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion dar und tritt nicht selten gemeinsam mit einer Aortenklappenstenose auf.^3,4 Klinisch präsentiert sich die Erkrankung meist langsam progredient. Extrakardiale Manifestationen können der kardialen Erkrankung Jahre vorausgehen. Wegweisende extrakardiale Zeichen sind ein Karpaltunnelsyndrom (häufig beidseitig), eine lumbale Spinalkanalstenose, spontane Bizepssehnenrupturen sowie eine Polyneuropathie.^1,5

Die Diagnosesicherung erfolgt heutzutage meist nichtinvasiv. Eine Skelettszintigrafie kann nach Applikation eines radioaktiven Tracers (z.B. Technetium-99m-3,3-Diphosphono-1,2-Propanodicarbonsäure, ^99mTc-DPD) kardiale ATTR-Ablagerungen zuverlässig nachweisen. In Kombination mit dem Ausschluss einer Plasmazellerkrankung (freie Leichtketten, Eiweißelektrophorese, Immunfixation in Serum und Harn) gelingt hierdurch die sichere Diagnose einer ATTR-CM.^1,5–7 Bei nicht eindeutigen Befunden muss eine Biopsie zur Diagnosesicherung erfolgen. Zum Ausschluss einer vererbbaren Form ist zudem eine genetische Testung notwendig.

Die Diagnostik und das therapeutische Spektrum haben sich in den letzten Jahren grundlegend verbessert. Während die Erkrankung in der Vergangenheit häufig erst in fortgeschrittenen Stadien mittels Biopsie diagnostiziert wurde und keine krankheitsspezifische Therapie zur Verfügung stand, ermöglichen heutzutage nichtinvasive Diagnoseverfahren eine frühzeitige Diagnosestellung und den Einsatz gezielter Therapien. Dieser Paradigmenwechsel wird im Folgenden anhand von zwei Patientenfällen veranschaulicht.

Zwei Patienten, zwei Verläufe

Fall 1 (2017)

Ein 80-jähriger Patient wurde 2017 aufgrund einer kardialen Dekompensation überwiesen. Klinisch bestand eine symptomatische Herzinsuffizienz mit führender Dyspnoe (NYHAIII). Zudem erlitt der Patient zuvor zweimalig eine Synkope. Echokardiografisch zeigte sich eine ausgeprägte biventrikuläre Hypertrophie. Nach damaliger klinischer Praxis erfolgte eine Endomyokardbiopsie, die eine ATTR-CM als Ursache zeigte. Die genetische Testung war negativ. Eine krankheitsmodifizierende Therapie stand nicht zur Verfügung. Es wurden symptomorientierte Therapiemaßnahmen eingeleitet. Als Ursache der Synkopen fand sich ein AV-Block, woraufhin eine Schrittmacherimplantation erfolgte. Der Krankheitsverlauf war progredient. Der Patient verstarb ca. zwei Jahre nach Diagnosestellung.

Fall 2 (2025)

Ein 68-jähriger Patient wurde 2025 bei Verdacht auf Amyloidose an die Ambulanz überwiesen. Klinisch beklagte der Patient Dyspnoe (NYHAII), wenngleich eine insgesamt subjektiv zufriedenstellende Belastbarkeit gegeben war (6-Minuten-Gehtest 549m). Die Diagnosesicherung gelang nichtinvasiv: Zunächst wurde eine Plasmazellerkrankung ausgeschlossen (Serum und Harn). Die Skelettszintigrafie ergab eine deutliche kardiale Traceranreicherung (Perugini-Score 2), vereinbar mit einer ATTR-CM. Eine genetische Ursache konnte ausgeschlossen werden. Es wurde eine krankheitsmodifizierende Therapie mit einem Stabilisator eingeleitet. In der Verlaufskontrolle 2026 präsentierte sich der Patient klinisch und funktionell stabil (NYHA II, 6-Minuten-Gehstrecke 538 m).

Die Gegenüberstellung zeigt zwei Patienten mit einer Erkrankung (wtATTR-CM). Der entscheidende Unterschied lag nicht in der zugrunde liegenden Erkrankung, sondern im Zeitpunkt der Diagnosestellung und in den verfügbaren diagnostischen sowie therapeutischen Möglichkeiten.

Aktuelle Therapieoptionen

Nachdem die ATTR-CM lange ausschließlich symptomorientiert behandelt worden war, stehen heute mit TTR-Stabilisatoren (Tafamidis, Acoramidis) und TTR-Silencern (Vutrisiran) spezifische krankheitsmodifizierende Therapieoptionen zur Verfügung.

• Tafamidis bindet selektiv an die Thyroxin-Bindungsstellen des nativen TTR-Tetramers und verhindert so die Dissoziation in die krankheitsverursachenden Monomere. Die Phase-III-Studie ATTR-ACT zeigte: Tafamidis reduzierte die Gesamtmortalität sowie die Zahl kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen im Vergleich zu Placebo signifikant.⁸ Damit etablierte sich Tafamidis als erste evidenzbasierte krankheitsspezifische Standardtherapie der wtATTR-CM.

• Acoramidis ist ein hochaffiner TTR-Stabilisator, der die stabilisierende Wirkung einer natürlich vorkommenden genetischen Variante (T119M) imitiert. In der Phase-III-Studie ATTRibute-CM führte die Substanz zu einer substanziellen TTR-Stabilisierung. Durch Acoramidis konnte eine signifikante Reduktion des primären kombinierten Endpunktes, bestehend aus Gesamtmortalität, kardiovaskulären Hospitalisierungen, Verbesserung von NT-proBNP und 6-Minuten-Gehtest, erreicht werden.⁹

• Vutrisiran: Einen Schritt früher in der Pathogenese setzen TTR-Silencer an. Vutrisiran induziert den Abbau der TTR-mRNA und reduziert dadurch die hepatische TTR-Synthese. Nachdem die Phase-III-Studie HELIOS-A die Wirksamkeit von Vutrisiran bereits bei der hereditären ATTR mit Polyneuropathie belegt hatte, konnte die HELIOS-B-Studie mit Vutrisiran nun auch bei ATTR-CM-Patient:innen eine signifikante Reduktion von Gesamtmortalität und der Zahl von rezidivierenden kardiovaskulären Ereignissen demonstrieren.^10–12

Blick in die Zukunft

Eplontersen

Neben Vutrisiran (siRNA) verfolgt auch Eplontersen den therapeutischen Ansatz über einen Antisense-Oligonukleotid(ASO)-Mechanismus. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Eplontersen konnten auch für die hereditäre ATTR mit Polyneuropathie gezeigt werden (NEURO-TTRansform). Wirksamkeit und Sicherheit im kardialen ATTR-Kollektiv wurden in der CARDIO-TTRansform-Phase-III-Studie evaluiert. Laut einer kürzlich veröffentlichten Pressemitteilung wurde der primäre kombinierte Endpunkt – Reduktion der kardiovaskulären Mortalität und der Zahl rekurrierender kardiovaskulärer Events – nicht erreicht. In einer Subgruppenanalyse wurde in der Monotherapiekohorte (Eplontersen ohne begleitenden Stabilisator) ein nominell signifikantes positives Ergebnis berichtet. Die Resultate werden am diesjährigen Kongress der European Society of Cardiology (ESC) vorgestellt.^13,14

Trotz enormer Behandlungsfortschritte durch Stabilisatoren und Silencer bleibt ein ungedeckter klinischer Bedarf: Bisherige Therapien bremsen zwar die Neuentstehung zusätzlicher ATTR-Ablagerungen, können die bereits bestehenden Ablagerungen aber zumeist nicht direkt beseitigen. Ein Blick in die Zukunft zeigt, dass sich das therapeutische Arsenal um Ansätze erweitern könnte, die einen aktiven Amyloidabbau erlauben. Zudem wird eine Therapie untersucht, die auf eine dauerhafte Ausschaltung des TTR-Gens abzielt.

Monoklonale Antikörper (MAB)

Besonders hoffnungsreich sind ATTR-spezifische Antikörper. Ihr Ziel ist es, direkt an abgelagertes Amyloid im Endorgan zu binden und dieses über eine Makrophagen-vermittelte Phagozytose aktiv abzuräumen. Aktuell befinden sich zwei Präparate in der klinischen Prüfung:

• Coramitug: Phase-II-Ergebnisse zeigten hierunter eine signifikante NT-proBNP-Reduktion. Die Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest wurde nicht signifikant beeinflusst.¹⁵

• Cliramitug: Die Phase-I-Studie ergab keine Sicherheitsbedenken. Wenngleich die Studie nicht auf klinische Wirksamkeit ausgelegt war, ergaben sich bildmorphologisch und laborchemisch Hinweise auf eine Abnahme der kardialen Amyloidlast.¹⁶

CRISPR/Cas9

Einen weiteren innovativen Therapieansatz verfolgt die In-vivo-Genmodifikation mittels CRISPR/Cas9 (Nexiguran Ziclumeran). Das Prinzip: Über Lipidnanopartikel wird die molekulare Genschere direkt in die Hepatozyten transportiert, wo sie das TTR-Gen gezielt dauerhaft inaktivieren lässt (im Sinne eines Gen-„Knock-out“). Die Phase-I-Ergebnisse zeigten nach einer einmaligen Infusion eine anhaltende Reduktion der TTR-Serumspiegel. Ob diese genetische Therapieform klinisch wirksam und sicher ist, wird aktuell in einer Phase-III-Studie untersucht.^17,18

Therapiewahl in der Praxis

Da direkte Vergleichsstudien zwischen den einzelnen Substanzen fehlen, erfolgt die Therapieentscheidung im klinischen Alltag zumeist individualisiert. Folgende Aspekte helfen:

• Bei führender Polyneuropathie (vor allem bei vATTR): Steht die neurologische Symptomatik im Vordergrund, ist ein TTR-Silencer den Stabilisatoren vorzuziehen.

• Bei führender kardialer Manifestation (wtATTR und vATTR): Für alle drei zugelassenen Substanzen (Tafamidis, Acoramidis, Vutrisiran) ist die Wirksamkeit hinsichtlich der kardialen Endpunkte belegt.

• Die tägliche orale Einnahme (Tafamidis 1x1 täglich, Acoramidis 2x2 täglich) steht der vierteljährlichen subkutanen Injektion (Vutrisiran) gegenüber. Das Quartalsschema kann die Therapieadhärenz begünstigen. Zu beachten ist eine regelmäßige begleitende Vitamin-A-Substitution.

Wann beginnen?

Je früher, desto besser. Je geringer die Amyloidlast und je besser die kardiale Funktion bei Therapiebeginn, desto günstiger ist die Prognose (wie am 2.Patientenbeispiel erkennbar).

Fazit

Innerhalb weniger Jahre hat sich die kardiale Transthyretin-Amyloidose von einer überwiegend supportiv behandelten zu einer spezifisch behandelbaren Erkrankung entwickelt. Der Kontrast der beiden Patientenverläufe demonstriert diesen Wandel: Wo früher nach invasiver Diagnose nur supportive Maßnahmen geblieben sind, steht heute nach nichtinvasiver Diagnostik eine krankheitsmodifizierende Therapie mit unterschiedlichen Therapieformen zur Verfügung. Der aktuell wichtigste beeinflussbare Prognosefaktor bleibt jedoch schon jetzt in unserer Hand – die frühe Diagnosestellung und ein rechtzeitiger Therapiebeginn.

Literatur: