Biologika bei COPD: verschiedene Subgruppen und neue Targets

Neue Daten konkretisieren das Bild der zielgerichteten Biologikatherapie bei COPD mit Typ-2-Inflammation. Für Dupilumab und Mepolizumab zeigen Subgruppenanalysen eine weitgehend konsistente Reduktion von Exazerbationen. Zudem werden mit ST2, TSLP und IRAK4 neue inflammatorische Zielstrukturen untersucht, die das therapeutische Spektrum künftig erweitern könnten.

Die Biologikatherapie hat bei COPD mit Typ-2-Inflammation zuletzt deutlich anBedeutung gewonnen. Derzeit sind die beidenAntikörper Dupilumab (Anti-IL-4/IL-13) undMepolizumab (Anti-IL-5) für den Einsatz beiErwachsenen mit unkontrollierter COPD und erhöhten Bluteosinophilenwerten zusätzlich zur inhalativen Tripletherapie in der EUzugelassen. Analysen beschäftigen sich nun zunehmend mit der Frage, wie robust die Effekte bei unterschiedlichen klinischen Konstellationen sind. Daneben zeichnet sich eine zweite Entwicklung ab: Neue Wirkstoffe greifen weiter „upstream“ in die Entzündungskaskade ein und könnten in Zukunft auch Patient:innengruppen jenseits der klassischen eosinophilen COPD adressieren.

Neue Studiendaten zu den zugelassenen Wirkstoffen

Dupilumab: Schutz vor Exazerbation unabhängig von der Jahreszeit

Eine Post-hoc-Analyse der Phase-III-Studien BOREAS und NOTUS untersuchte, ob der Effekt von Dupilumab saisonalen Schwankungen unterliegt.¹ Eingeschlossen waren Patient:innen mit moderater bis schwerer Atemwegsobstruktion, Typ-2-Inflammation mit ≥300 Bluteosinophilen (BEC)/μl und bestehender inhalativer Dreifachtherapie. Dupilumab 300 mg wurde alle zwei Wochen über 52 Wochen zusätzlich zur Standardtherapie verabreicht.

In allen vier Jahreszeiten erlitten weniger Patient:innen unter Dupilumab mindestens eine moderate oder schwere Exazerbation als unter Placebo. Im Winter waren es 15,9% vs. 19,3%, im Frühjahr 10,6% vs. 13,6%, im Sommer 11,3% vs. 17,2% und im Herbst 15,7% vs. 19,4 %. Die annualisierte Exazerbationsrate wurde im Winter um 25,9%, im Frühjahr um 33,4% und im Sommer um 33,1% reduziert.¹

Damit bestätigt sich der Exazerbationsschutz auch über saisonal unterschiedliche Trigger hinweg. Besonders relevant ist dies für die Wintermonate, in denen respiratorische Infektionen typischerweise häufiger zu COPD-Exazerbationen führen.

Dupilumab: Wirksamkeit unabhängig vom Raucherstatus

Eine weitere gepoolte Analyse von BOREAS und NOTUS untersuchte den Einfluss des Raucherstatus auf die Wirksamkeit von Dupilumab. Ausgewertet wurden 1316 ehemalige sowie 558 aktive Raucher:innen mit COPD und Typ-2-Inflammation.² Solche Analysen sind klinisch relevant, da der aktive Raucherstatus bei COPD häufig eine besondere therapeutische Herausforderung darstellt.

Bei ehemaligen Raucher:innen reduzierte Dupilumab das relative Risiko moderater oder schwerer Exazerbationen gegenüber Placebo um 32%. Auch bei aktiven Raucher:innen zeigte sich eine vergleichbare Reduktion von 31%. Zusätzlich wurden Veränderungen der prä- und postbronchodilatatorischen FEV₁ untersucht.

In Woche 12 verbesserte Dupilumab die FEV₁ vor Bronchodilatation sowohl bei ehemaligen Raucher:innen (LS-Mittelwertdifferenz [LSMD] vs. Placebo: 88ml) als auch bei derzeitigen Raucher:innen (64ml). Auch bei der FEV₁ nach Bronchodilatation wurde ein Benefit beobachtet: Bei ehemaligen Raucher:innen betrug die LSMD 77ml, bei derzeitigen Raucher:innen 50ml.

Mepolizumab bei ehemaligen und aktiven Raucher:innen

Auch für Mepolizumab wurde der Einfluss des Raucherstatus untersucht. Dazu wurden Daten aus METREX, METREO und MATINEE gepoolt. Berücksichtigt wurden Patient:innen mit eosinophilem Phänotyp und BEC von mindestens 150 BEC/μl beim Screening bzw. mindestens 300 BEC/μl im Vorjahr. Zusätzlich wurde die Population mit ≥300 BEC/μl beim Screening analysiert.³

Bei Ex-Raucher:innen reduzierte Mepolizumab die annualisierte Rate moderater oder schwerer Exazerbationen gegenüber Placebo um 19% in der Population mit ≥150 BEC/μl und um 25% bei ≥300 BEC/μl. Bei aktiven Raucher:innen betrugen die entsprechenden Reduktionen 23 bzw. 18%, wobei der Effekt in der Gruppe mit ≥300 BEC/μl keine statistische Signifikanz erreichte. Ein Unterschied zeigte sich bei besonders schweren Ereignissen: Signifikante Reduktionen von Exazerbationen mit Notaufnahme oder Hospitalisierung sowie von schweren Exazerbationen wurden bei ehemaligen, nicht jedoch bei aktiven Raucher:innen beobachtet (Tab.1).³

Die Daten untermauern die Annahme, dass bei aktiven Raucher:innen häufiger Nicht-Typ-2-Exazerbationen auftreten. Dies dürfte den insgesamt geringeren Effekt von Mepolizumab in dieser Gruppe erklären.

Mepolizumab: Ausprägung der Dyspnoe als Selektionskriterium?

Eine gepoolte Analyse der Phase-III-Studien METREX, METREO und MATINEE spricht dafür, dass Mepolizumab die Exazerbationsrate bei COPD mit Typ-2-Inflammation auch unabhängig vom Grad der Atemnot senkt.⁴ Untersucht wurde die Wirksamkeit in Abhängigkeit vom mMRC-Dyspnoegrad (<2 vs. ≥2) sowie von der Zahl der BEC (≥150 bzw. ≥300 Zellen/μl).

Bei Patient:innen mit geringerer Dyspnoe, also mMRC<2, reduzierte Mepolizumab die annualisierte Rate moderater bis schwerer Exazerbationen gegenüber Placebo um 18% bei BEC ≥150/μl und um 17% bei BEC ≥300/μl. Bei stärker symptomatischen Patient:innen mit mMRC≥2 betrug die Reduktion 19% beziehungsweise 22%.

Ebenso verlängerte sich die Zeit bis zur ersten Exazerbation. Das Risiko für ein erstes Ereignis sank bei mMRC<2 um 12% bei BEC ≥150/μl und um 25% bei ≥300/μl. Bei mMRC≥2 lagen die entsprechenden Reduktionen bei 25% und 28%. Für Exazerbationen, die eine Notaufnahme oder Hospitalisierung erforderlich machten, zeigte sich ein ähnlicher Trend. Aufgrund der geringen Ereigniszahlen sind diese Subgruppenanalysen jedoch statistisch nur eingeschränkt aussagekräftig.⁴

Nach Einschätzung der Autor:innen könnte eine Therapie auch bei Patien-t:innen mit noch relativ geringer Symptomlast erwogen werden, wenn trotz inhalativer Tripletherapie weiterhin Exazerbationen auftreten. Ziel wäre, vermeidbare Exazerbationen und Hospitalisierungen frühzeitig zu reduzieren.

Neue Wirkstoffe

Astegolimab: ST2 als neues Target

Die derzeit für die Therapie von COPD zugelassenen Biologika adressieren vor allem Patient:innen mit einem eosinophilen Phänotyp. Viele COPD-Patient:innen weisen jedoch einen BEC-Wert unter 300/μl auf.⁵ Mit Astegolimab wird ein Wirkprinzip untersucht, das sich von den derzeit etablierten Angriffspunkten unterscheidet. Der Antikörper richtet sich gegen ST2, den Rezeptor von IL-33. Erste Erkenntnisse dazu wurden bereits beim ERS Congress 2025 vorgestellt.⁶

In einer explorativen Biomarkeranalyse wurden Daten der Studien ALIENTO (Phase IIb) und ARNASA (Phase III) ausgewertet.⁵ Eingeschlossen waren Patient:innen mit häufigen COPD-Exazerbationen unabhängig von der BEC-Ausgangszahl und unabhängig vom Vorliegen einer chronischen Bronchitis. Astegolimab wurde in zwei Dosierungsintervallen über 52 Wochen mit Placebo verglichen: Die Teilnehmenden erhielten Astegolimab 476mg alle zwei Wochen (Q2W), alle vier Wochen (Q4W) oder Placebo. Analysiert wurde die Reduktion der jährlichen Exazerbationsrate in Abhängigkeit vom Ausgangswert der BEC, unter anderem in den Gruppen <150, 150–299 und ≥300 Zellen/μl.

Es zeigte sich, dass die Wirksamkeit von Astegolimab über das gesamte Spektrum der BEC-Werte ähnlich ausfiel. Es war kein klarer Schwellenwert zu erkennen, ab dem die Therapie besser oder schlechter wirkte. Auch zwischen den einzelnen Eosinophilen-Subgruppen bestanden keine eindeutigen Unterschiede – die Konfidenzintervalle überlappten (Abb.1).⁵

Oraler IRAK4-Inhibitor setzt bei mehreren Signalwegen an

Einen noch breiteren antiinflammatorischen Ansatz verfolgt AZD6793. Der orale Inhibitor der Interleukin-1-Rezeptor-assoziierten Kinase 4 (IRAK4) greift in Signalwege unterhalb von IL-33/ST2, IL-1β , IL-18, IL-36 und Toll-like-Rezeptoren ein. Dadurch sollen sowohl neutrophile als auch eosinophile Entzündungsprozesse sowie die Schleimproduktion beeinflusst werden.⁷

Phase-I-Daten zeigen eine akzeptable Sicherheit, Pharmakokinetik und pharmakodynamische Target-Interaktion. Die klinische Wirksamkeit soll nun in der Phase-IIb-Studie PRESTO (NCT07082738) untersucht werden, einer großen multizentrischen, randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Dosisfindungsstudie: Etwa 1160 Patient:innen ab 40 Jahren mit moderater bis sehr schwerer COPD und Exazerbationen im vergangenen Jahr sollen auf zwei AZD6793-Dosierungen oder Placebo randomisiert werden. Primärer Endpunkt ist die annualisierte Rate moderater und schwerer COPD-Exazerbationen über 24 Wochen. Weitere Endpunkte umfassen schwere Exazerbationen, Notfallbehandlungen beziehungsweise Hospitalisierungen, FEV₁, „patient-reported outcomes“ und Sicherheit.

GB-0895: anhaltende TSLP-Hemmung nach Einzeldosis

Das Alarmin TLSP fördert Entzündungen der Atemwege und ist ein validiertes therapeutisches Ziel bei schweren Atemwegserkrankungen. Mit GB-0895 befindet sich ein neuer monoklonaler Anti-TSLP-Antikörper in der Entwicklung. Der Wirkstoff hat eine etwa 20-fach höhere Affinität zu TSLP als Tezepelumab sowie eine längere Halbwertszeit. GB-0895 wird derzeit in Phase-III-Studien zur Behandlung von Asthma untersucht.

In der vorgestellten Phase-I-Studie wurde GB-0895 bei COPD-Patient:innen untersucht.⁸ 40 Personen mit leichter bis schwerer COPD und ≥200 BEC/μl erhielten eine einmalige subkutane Dosis von 300 oder 600mg GB-0895 oder Placebo. 30 Patient:innen wurden mit dem Antikörper behandelt. Der Wirkstoff wurde in beiden Dosierungen gut vertragen. Die meisten unerwünschten Ereignisse waren leicht bis moderat, therapiebedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse wurden nicht berichtet.

Bereits einen Monat nach der Behandlung zeigte sich eine Abnahme der BEC, die mit einer Reduktion um etwa 50% mindestens drei Monate anhielt. Auch FeNO, IL-5 und IL-13 wurden rasch und anhaltend reduziert. Die pharmakodynamischen Effekte waren unter 300mg und 600mg vergleichbar, was auf ein Plateau der Dosis-Wirkungs-Beziehung bei 300 mg hindeutet.

Fazit

Die aktuellen Daten bestätigen die zunehmende Differenzierung der Biologikatherapie bei COPD. Für Dupilumab zeigt sich eine konsistente Reduktion von Exazerbationen unabhängig von der Jahreszeit und vom Raucherstatus. Auch Mepolizumab reduziert moderate und schwere Exazerbationen sowohl bei aktiven als auch bei ehemaligen Raucher:innen, wenngleich sich bei schwereren Ereignissen Unterschiede zwischen den Gruppen zeigten.

Parallel dazu erweitert sich die Pipeline deutlich. Mit ST2, TSLP und IRAK4 werden Entzündungswege adressiert, die über die klassische eosinophile Typ-2-Inflammation hinausreichen könnten. Ob daraus tatsächlich neue Therapieoptionen für breitere COPD-Phänotypen entstehen, wird von den Ergebnissen der laufenden klinischen Programme abhängen.

Quelle:

Literatur: