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Diagnostik und Therapie beim lokalisierten Peniskarzinom

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Das Management des Peniskarzinoms ist komplex. Eine verzögerte oder nicht korrekte Therapie kann das Überleben beeinflussen. Das Peniskarzinom ist in unseren Breiten selten, daher sind Diagnose- und Therapiekonzepte oft unbekannt. Es ist nicht selten, dass Patientenfaktoren (Scham, niedriger sozialer Status …), aber auch Behandlerfaktoren zu einer verzögerten Diagnose und Therapie führen.

Keypoints

  • In der Behandlung des Plattenepithelkarzinoms des Penis ist eine sorgfältige Diagnosestellung wichtig.

  • Nach der histopathologischen Graduierung und Stadieneinteilung wird eine Lymphknotenbeteiligung evaluiert.

  • Zur Therapie des Primärtumors stehen die konservative, die invasive und die operative Therapie zur Verfügung. Der Trend geht in Richtung peniserhaltender Therapien.

  • 5-Jahres-Überlebensraten von 97% bei pTis und pTa, 90% bei pT1, 66% bei pT2, 55% bei pT3 und 46% bei pN1–3 sind erreichbar.

  • Patienten sollen in spezialisierten Zentren betreut werden, wobei auch Disziplinen wie Dermatoonkologie oder rekonstruktive Chirurgie eingebunden werden können.

Der allergrößte Teil der Peniskarzinome sind Plattenepithelkarzinome, während die anderen Subtypen verschiedene klinische Eigenschaften haben. Therapeutische Optionen sind mannigfaltig, vor allem in ganz frühen Stadien und bei Präkanzerosen.1–3 Gerade hier ist die Kooperation mit Dermatoonkologen wichtig.

Die chirurgische Therapie bedarf heutzutage nur noch eines geringen Sicherheitsabstandes von wenigen Millimetern, da Lokalrezidive, wenn sie auftreten, weiterhin in kurativer Absicht behandelt werden können.

Die Therapie der Lymphknoten ist von außerordentlicher Wichtigkeit, da diese kurativ sein kann. Lymphknotenmetastasen müssen mit einer radikalen inguinalen Lymphadenektomie und adjuvanter Chemotherapie therapiert werden. Aber auch bei klinisch unauffälligen inguinalen Lymphknoten ist das Lymphknotenstaging wegen der hohen Rate an lymphogenen Mikrometastasen wichtig.

Die Seltenheit und die Komplexität der diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten sind ideale Voraussetzungen für ein zentralisiertes und interdisziplinäres Vorgehen, wie es schon in vielen anderen Ländern üblich ist.

Pathogenese und Pathologie

Es sind mehrere Faktoren bekannt, welche die Entstehung von Plattenepithelkarzinomen des Penis begünstigen. Chronische Entzündungen am Penis, der Lichen sclerosus, die Phimose, die Humane-Papillomavirus(HPV)-Infektion, niedrige Hygienestandards, die Anzahl an Sexualpartnern und Exposition mit Tabak sind mit Peniskarzinomen assoziiert.

Eine frühe Zirkumzision kann das Karzinomrisiko signifikant senken (Hazard-Ratio: 0,33).4 Ob die HPV-Impfung zu Verbesserungen führen wird, kann angenommen werden, wurde aber bislang noch nicht gezeigt. In der rezenten UICC-Klassifikation unterscheidet man eine HPV-assoziierte und eine nicht HPV-assoziierte Pathogenese des Peniskarzinoms. Bei den nicht HPV-assoziierten Karzinomen sind solche mit chronisch-entzündlicher Pathogenese gemeint. Eine HPV-Assoziation kann mittels PCR oder Immunhistochemie bestimmt werden.

Das häufigste Karzinom mit 70–75% ist das klassische Plattenepithelkarzinom, welches nicht HPV-assoziiert ist.5 Das Plattenepithelkarzinom ist charakterisiert durch eine frühe lymphogene Metastasierung. Durch einen weitaus aggressiveren Verlauf zeichnet sich der zweithäufigste Typ, das basaloide, HPV-assoziierte Karzinom, aus. Zu den gutartigen Varianten zählen verruköse und kondylomatöse Karzinome, welche kein oder ein geringes Metastasierungspotenzial aufweisen.6 Daher ist für Uroonkologen eine moderne, pathologische Beurteilung essenziell, um eine adäquate Behandlung des Patienten zu gewährleisten.

Voraussetzungen für eine Therapieentscheidung

Die Therapie von Neubildungen am Penis richtet sich nach der Lokalisation, dem Staging und Grading. Der pathologischen Aufarbeitung des Präparates kommt für weitere Therapieentscheidungen eine zentrale Rolle zu. Invasive Peniskarzinome zeichnen sich durch ein exophytisches Wachstum aus. Frühstadien fallen zum Teil durch oberflächliche Rötungen auf.

Es werden 3 Grade und eine sarkomatoide Variante unterschieden. Auch in guten Prognosegruppen (Grad 1 und 2) kann es zu invasivem Tumorwachstum und Metastasierung kommen. In der Aufarbeitung ist die Unterscheidung zwischen dem Stadium T1a (ohne lymphovaskuläre Invasion und gut differenziert) und T1b (lymphovaskuläre Invasion oder schlecht differenziert) und die Lymphknotenevaluation entscheidend. Die möglichen Therapieschritte basieren somit auf klinischen Eigenschaften und auf den Befunden des Pathologen.

Therapie des Primärtumors

Die Art der Therapie beim Plattenepithelkarzinom des Penis soll kurativ und somit so radikal wie notwendig und dabei so organ- und funktionserhaltend wie möglich gewählt werden. Durch die Fortschritte einer interdisziplinären, spezialisierten Zusammenarbeit eröffnen sich für die Patienten medikamentöse, interventionelle und chirurgische Therapien.

Bei Läsionen ausschließlich an der Vorhaut reicht oft eine radikale Zirkumzision. Bei oberflächlichen Befunden an der Glans penis (pTis) kann die Glans oft erhalten werden.

Als medikamentöse Therapien stehen topische Zytostatika wie 5-Fluorouracil oder Immunmodulatoren wie Imiquimod 5% zur Verfügung. Diese brachten komplette Ansprechraten von 57% und ein partielles Ansprechen von 13,6% in einer medianen Follow-up-Zeit von 34 Monaten. Bei geringgradigen Nebenwirkungen und moderater Wirksamkeit sind topische Chemotherapeutika indiziert in der Erstlinientherapie bei penilem CIS oder prämalignen penilen Läsionen.7,8

Laserablation

Alternativ ist die Laserablation (mit CO2 oder Neodym:YAG) möglich. Mittels Laserablation kann auch ein Rezidiv nach medikamentöser Therapie behandelt werden. Das Epithel der Glans wird dabei bis zu einer Tiefe von bis zu 6mm denaturiert. Vorteilhaft bei dieser Therapiemodalität ist vor allem das funktionelle und kosmetische Ergebnis. Die Rezidivraten von 6,9% nach einem mittleren Follow-up von 46,7 Monaten lassen sich mit den Rezidivraten nach partieller oder kompletter Penektomie vergleichen.9,10

Bei pTis der Glans kann auch das Epithelium der Glans chirurgisch abgetragen werden (sogenanntes „glans resurfacing“). Anschließend wird mittels Spalthaut oder Mundschleimhaut eine Neoglans kreiert. Eine retrospektive Studie an 172 operierten Patienten zeigte Rezidivraten von 9,3%.11,12

Kryotherapie

Eine weitere Alternative in diesen Frühstadien (pTis, pTa) ist die Kryotherapie. Bei der Kryotherapie führt Flüssigstickstoff mit einer Temperatur von –20° bis –50°C zu Zellmembranschäden und in weiterer Folge zum Zelltod. Die Rezidivraten waren nach Kryoablation mit 13,4% höher als nach 5-FU-Behandlung (9%).13 Eine Kryotherapie sollte daher mit Vorbehalt in der Therapie von prämalignen Läsionen zum Einsatz kommen.

Ein Nachteil sowohl der Kryoablation als auch der Laserablation ist, dass keine vollständige histologische Aufarbeitung des Tumors erfolgen kann. Somit bleibt das Risiko einer Unterschätzung des tatsächlichen Tumorstadiums.

Operative Therapie

Die operative Therapie erlaubt heute sehr enge negative Resektionsränder (1mm für Grad 1 und 5mm für G3). Der Sicherheitsabstand von bis zu 2cm – wie früher beschrieben – ist obsolet und sollte aus den Köpfen verschwinden. Diese Verringerung des Abstandes ist möglich, da gezeigt werden konnte, dass Lokalrezidive die Prognose des Patienten nicht verschlechtern. Ein Rezidiv kann erneut mit kurativem Ansatz entfernt werden. Dies hat dazu geführt, dass auch bei Tumoren an der Glans penis die Mohs-Chirurgie angewandt werden kann. Hierbei handelt es sich um eine schichtweise Exzision der penilen Läsion in mehreren Schritten unter entsprechender intraoperativer Gefrierschnittanalyse. Die Methode bietet größeren Erhalt von gesundem Gewebe und somit verbesserte funktionelle und kosmetische Ergebnisse. Die Rezidivraten von etwa 30% nach einer Sitzung sind allerdings relativ hoch.14

Stadium pT1

Invasive Tumoren der Glans (pT1) werden mit einer partiellen oder kompletten Glansektomie behandelt. Hierbei gibt es verschiedene Rekonstruktionsmethoden der Glans. Es kann eine Neoglans mittels Spalthaut oder aus der spatulierten Urethra kreiert werden.11,15 Diese Glansrekonstruktionsmethoden sind kosmetisch ansprechend, nachteilig ist jedoch die fehlende sensorische Innervation der Glans.

Stadien pT2 und pT3

Bei größeren Tumoren mit Invasion des Corpus spongiosum (pT2) oder Corpus cavernosum (pT3) ist je nach Lokalisation eine Glans- und/oder Penisschaftamputation notwendig. Auch hier bieten sich verschiedene rekonstruktive Verfahren an. Alternativ sind Tumoren (pT1 und pT2) für eine Strahlentherapie geeignet, wenn sie eine Größe von unter 4cm und keine Ausdehnung über den Sulcus coronarius aufweisen. Die lokale Kontrolle mittels Brachytherapie ist der externen Strahlentherapie überlegen.16 Die Rate an penilem Erhalt liegt bei 70–80% nach einer Brachytherapie, verglichen mit 36–66% nach einer externen Strahlentherapie.17 Selten treten Nebenwirkungen und Komplikationen wie Strikturen der Urethra oder Meatusstenosen auf. Häufiger sind vor allem Strahlentherapie-induzierte Hautveränderungen. Diese treten bei 23% der Patienten bis zu 18 Monate nach der Behandlung auf.16,17 Um Komplikationen vorzubeugen, sollte eine Zirkumzision in jedem Fall vor einer Strahlentherapie erfolgen.

Stadium pT4

Patienten mit weit fortgeschrittenen Tumoren (pT4) benötigen eine komplette Penisamputation. Postoperativ sollten die herausfordernden rekonstruktiven Operationen erst im Falle einer erfolgreichen kurativen Behandlung angestrebt werden. Hier gibt es Möglichkeiten einer Phalloplastik mittels freier Unterarmlappenplastik. Auch Penistransplantationen wurden bisher in einzelnen Zentren beschrieben.18

Weitere Entwicklungen sind im Feld der rekonstruktiven Urologie in den nächsten Jahren zu erwarten.

Therapie der regionalen Lymphknotenbeteiligung

Die Beteiligung der regionalen Lymphknoten ist oft der entscheidende prognostische Faktor. Bei etwa 20–25% der Peniskarzinompatienten finden sich Mikrometastasen von 0,2–2mm in klinisch unauffälligen Lymphknoten.19 Aus diesem Grund haben Schnittbildgebungen keine erhöhte Wertigkeit in der Detektion von Mikrometastasen. Da Patienten mit Mikrometastasen eine schlechtere Prognose aufweisen, ist die Diagnostik entscheidend.

Bei klinisch unauffälligen Lymphknoten kann ab einem Stadium pT1 G2/3 zum einen eine diagnostische modifizierte inguinale Lymphadenektomie durchgeführt werden. Zum anderen weist die dynamische Sentinellymphknotenbiopsie (DSNB) eine hohe Sensitivität (90–95%) sowie eine niedrige Falsch-negativ-Rate (5–10%) auf.20

Bei klinisch vergrößerten Lymphknoten ist eine chirurgische Entfernung mit zeitgleichen Gefrierschnittanalysen notwendig. Sollten intraoperativ positive Lymphknoten entdeckt werden, werden diese radikal inklusive der tiefergelegenen Lymphknoten beidseits entfernt. Minimal invasive Verfahren wie die laparoskopische oder roboterassistierte Lymphadenektomie zeigen gleiche Effektivität bei geringerer Morbidität.21 Eine antibiotische Therapie bei einer Lymphadenopathie ist obsolet und nicht durchzuführen.22

Das tumorfreie Überleben ist direkt abhängig vom Ausmaß des Lymphknotenbefalls. Liegen ≤2 Lymphknotenmetastasen vor, beträgt das 5-Jahres-Überleben zwischen 72 und 88%, demgegenüber überleben je nach Studie nur 0–50% der Patienten mit ≥2 Lymphknotenmetastasen 5 Jahre.23

Im Anschluss an eine Lymphknotenresektion sollte bei positiven Lymphknoten eine adjuvante Chemotherapie verabreicht werden. Hierbei werden Cisplatin-basierte Kombinationsschemata empfohlen. An unserer Klinik wird das TIP-Schema (Paclitaxel, Ifosfamid, Cisplatin alle 3 Wochen) aufgrund des verträglicheren Nebenwirkungsprofils bevorzugt verwendet. Eine adjuvante Bestrahlung der inguinalen Lymphknoten zeigte keinen Vorteil, während eine Beckenbestrahlung bei positiven pelvinen Lymphknoten einen geringen Überlebensvorteil mit sich bringen dürfte.1,2

Konklusion

Der erste Schritt in der Behandlung des Plattenepithelkarzinoms des Penis ist eine sorgfältige Diagnosestellung. Nach einer histopathologischen Graduierung und Stadieneinteilung erfolgt die Evaluation einer Lymphknotenbeteiligung. Für die Behandlung des Primärtumors stehen konservative, invasive und operative Therapiemodalitäten zur Wahl. Über die letzten Jahrzehnte zeigte sich außerdem ein Trend in Richtung peniserhaltender Therapien. Da bei korrekter und zeitgerechter Therapie gute 5-Jahres-Überlebensraten von 97% bei pTis und pTa, 90% bei pT1, 66% bei pT2, 55% bei pT3 und 46% bei pN1–3 erreicht werden können,24 sollen Patienten in spezialisierten Zentren betreut werden. In die Therapieentscheidungen können so auch weitere Disziplinen wie Dermatoonkologie oder rekonstruktive Chirurgie eingebunden werden.

1 Hakenberg OW et al.: EAU Guidelines on Penile Cancer 2020. European Association of Urology Guidelines 2020 Edition. Presented at the EAU Annual Congress Amsterdam 2020. Arnhem, The Netherlands: European Association of Urology Guidelines Office, 2020 2 Van Poppel H et al.: Penile cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2013; 24 (Suppl 6): vi115-24 3 Network NCC: Penile Cancer (Version 2.2019), 2019, https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/penile.pdf 4 Larke NL et al.: Male circumcision and penile cancer: a systematic review and meta-analysis. Cancer Causes Control 2011; 22(8): 1097-110 5 Compérat E: Pathology of penile cancer. Eur Urol Suppl 2018; 17(6): 132-7 6 Erbersdobler A.: [Pathology and histopathological evaluation of penile cancer]. Urologe A 2018; 57(4): 391-7 7 Alnajjar HM et al.: Treatment of carcinoma in situ of the glans penis with topical chemotherapy agents. Eur Urol 2012; 62(5): 923-8 8 Schroeder TL et al.: Squamous cell carcinoma in situ of the penis successfully treated with imiquimod 5% cream. J Am Acad Dermatol 2002; 46(4): 545-8 9 Frimberger D et al.: Penile carcinoma. Is Nd:YAG laser therapy radical enough? J Urol 2002; 168(6): 2418-21; discussion 21 10 Schlenker B et al.: Organ-preserving neodymium-yttrium-aluminium-garnet laser therapy for penile carcinoma: a long-term follow-up. BJU Int 2010; 106(6): 786-90 11 Parnham AS et al.: Glansectomy and split-thickness skin graft for penile cancer. Eur Urol 2018; 73(2): 284-9 12 Shabbir M et al.: Glans resurfacing for the treatment of carcinoma in situ of the penis: surgical technique and outcomes. Eur Urol 2011; 59(1): 142-7 13 Shabbir M et al.: Diagnosis and management of premalignant penile lesions. Ther Adv Urol 2011; 3(3): 151-8 14 Shindel AW et al.: Mohs micrographic surgery for penile cancer: management and long-term followup. J Urol 2007; 178(5): 1980-5 15 Belinky JJ et al.: Glanuloplasty with urethral flap after partial penectomy. J Urol 2011; 185(1): 204-6 16 Crook J et al.: Radiation therapy in the management of the primary penile tumor: an update. World J Urol 2009; 27(2): 189-96 17 Crook J et al.: Penile brachytherapy: technical aspects and postimplant issues. Brachytherapy 2010; 9(2): 151-8 18 Cetrulo CL Jr. et al.: Penis transplantation: first US experience. Ann Surg 2018; 267(5): 983-8 19 O’Brien JS et al.: Penile cancer: contemporary lymph node management. J Urol 2017; 197(6): 1387-95 20 Kroon BK, Horenblas S et al.: Dynamic sentinel node biopsy in penile carcinoma: evaluation of 10 years experience. Eur Urol 2005; 47(5): 601-6; discussion 6 21 Kumar V et al.: Prospective study comparing video-endoscopic radical inguinal lymph node dissection (VEILND) with open radical ILND (OILND) for penile cancer over an 8-year period. BJU Int 2017; 119(4): 530-4 22 Attalla K et al.: Demographic and socioeconomic predictors of treatment delays, pathologic stage, and survival among patients with penile cancer: a report from the National Cancer Database. Urol Oncol 2018; 36(1): 14.e7-e24 23 Curtis A et al.: Tumors of the Penis. Campbell-Walsh: Urology. 11th Edition, 2020 24 Kirrander P et al.; Steering Committee of the Swedish National Penile Cancer Register: Swedish National Penile Cancer Register: incidence, tumour characteristics, management and survival. BJU Int 2016; 117(2): 287-92

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