Long Covid und ME/CFS: Neurobiologie als Basis für Therapie und Forschung

Long Covid und myalgische Enzephalomyelitis/chronisches Fatigue-Syndrom (ME/CFS) sind komplexe multisystemische Erkrankungen. Neuroinflammation, Immun- und Gefäß-dysregulation, autonome Störungen sowie Veränderungen der Neurotransmission stehen im Verdacht, zentrale Symptome wie postexertionelle Malaise, Fatigue, „Brain Fog“, Schlafstörungen, Angstsymptome und affektive Beschwerden zu verursachen. Diese Mechanismen bilden wichtige Ansatzpunkte für die Biomarkerforschung und die Entwicklung gezielter, stratifizierter Therapieansätze.

Klinischer Phänotyp

Long Covid bezeichnet nach der WHO Beschwerden, die typischerweise innerhalb von drei Monaten nach einer SARS-CoV-2-Infektion auftreten, mindestens zwei Monate anhalten und nicht anderweitig erklärbar sind.¹ Myalgische Enzephalomyelitis/chronisches Fatigue-Syndrom (ME/CSF) wird klinisch insbesondere durch eine ausgeprägte Belastungsintoleranz mit postexertioneller Malaise (PEM) charakterisiert.² Beide Krankheitsbilder überlappen sich bei Fatigue, kognitiven Störungen, nicht erholsamem Schlaf, Schmerzen, Reizüberflutung und Dysautonomie; nicht alle Betroffenen mit Long Covid erfüllen jedoch die Kriterien von ME/CFS.³

PEM ist eine verzögert auftretende, dysproportionale Symptomverschlechterung nach geringer körperlicher, kognitiver oder emotionaler Belastung. „Brain Fog“ umfasst vor allem verlangsamte Informationsverarbeitung, Aufmerksamkeits- und Gedächtnisdefizite. Depression und Angst können komorbid auftreten oder durch die hohe Krankheitslast verstärkt werden. Die Überlappung einzelner Symptome darf deshalb weder zu einer vorschnellen Psychologisierung noch zu einem Übersehen behandelbarer psychiatrischer Komorbiditäten führen.⁴

Aktuelle Konzepte zur Pathophysiologie

Die derzeitige Evidenz spricht nicht für einen einzigen Pathomechanismus, sondern für teilweise überlappende biologische Subgruppen.⁵ Analysen immunologischer Profile zeigten bei Teilen der Betroffenen persistierende T-Zell-Dysregulation, veränderte humorale Antworten und Hinweise auf virale Persistenz.^6,7 Eine anhaltende periphere Immunaktivierung kann Mikroglia, Neuroplastizität und neuronale Netzwerke beeinflussen. Translocator-Protein-PET(TSPO-PET)-Studien lieferten Hinweise auf eine erhöhte gliale Aktivierung, diese zeigte sich allerdings nicht konsistent bei allen Patient:innen.^8,9

Endotheliale Dysfunktion, Gerinnungsaktivierung und eine beeinträchtigte Blut-Hirn-Schranke können die zerebrale Versorgung und die neuronale Homöostase stören. Parallel trägt eine Dysregulation des autonomen Nervensystems mit orthostatischer Intoleranz, Tachykardie und gestörter vagaler Aktivität zur Belastungsintoleranz bei. Auf metabolischer Ebene wurden eine verminderte periphere Serotoninverfügbarkeit und eine gestörte Vagussignalübertragung beschrieben.¹⁰ Die neuere molekulare Bildgebung weist bei kognitiv beeinträchtigten Betroffenen zudem auf eine erhöhte AMPA-Rezeptordichte als möglichen Marker veränderter glutamaterger Synapsen hin.¹¹ Strukturelle MRT- und PET-Befunde mit 18F-Fluordesoxyglukose (FDG-PET) weisen ebenso pathologische Befunde im Vergleich zu gesunden Patient:innen auf wie beispielsweise Volumensminderungen der grauen Substanz oder eine verringerte präfrontale Aktivität, sind derzeit aber nicht spezifisch genug für die Routinediagnostik.¹²

Therapeutische Ansätze und Forschungsperspektiven

Häufige neuropsychiatrische Symptome von ME/CFS und Long Covid (LC), insbesondere Fatigue, kognitive Beeinträchtigungen („Brain Fog“), Schlafstörungen sowie affektive und vegetative Symptome, weisen eine erhebliche klinische Überschneidung mit Symptomen depressiver Erkrankungen sowie Angsterkrankungen auf. Diese Symptomüberlappung eröffnet die Möglichkeit, etablierte symptomorientierte Strategien aus der Behandlung von Depression und Angsterkrankungen auch bei ausgewählten Patient:innen mit ME/CFS und LC zu berücksichtigen.

Da bislang keine ausreichend wirksame krankheitsspezifische Therapie zur Verfügung steht, erscheint ein strukturierter, symptomorientierter Behandlungsalgorithmus derzeit am sinnvollsten. Analog zum Vorgehen bei Depressionen und Angsterkrankungen könnten zunächst die jeweils dominierenden neuropsychiatrischen Symptomcluster identifiziert und gezielt behandelt werden. Bei mild ausgeprägten Beschwerden zeigten in erster Linie Phytotherapeutika mit Evidenz für Angst und Depression wie der Lavendelöl-Extrakt Silexan und der Ginkgo-Extrakt EGb761 mit ihrer neuroplastizitätsfördernden Wirkung eine gute therapeutische Basis zur Behandlung von Angstsymptomen sowie affektiven und kognitiven Beschwerden bei ME/CFS, wie erste Fallberichte zeigten.^15,16 Bei unzureichender Besserung bzw. voll ausgeprägtem Krankheitsbild können selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) oder Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI), Vortioxetin, Bupropion, Mirtazapin, Tianeptin bzw. Agomelatin mit ihrer antidepressiven, anxiolytischen und antiinflammatorischen Wirkung eine wirksame und sichere therapeutische Strategie darstellen.^17–20

Bleibt ein Behandlungserfolg aus, können – analog zu etablierten Augmentationsstrategien bei therapieresistenten Angst- und depressiven Syndromen – weitere vielversprechende Therapieoptionen, wie Pregabalin bei Angstsymptomen und vegetativen Beschwerden, Daridorexant bei Schlafstörungen, Aripiprazol bei gesteigerter sensorischer Reizempfindlichkeit, ergänzt werden.^21–23 Ebenfalls können die oben genannten antidepressiven Substanzen pharmakologisch sinnvoll miteinander kombiniert werden. Bei unzureichender Wirksamkeit und/oder Unverträglichkeit der zuvor genannten Präparate sollte eine Add-on-Behandlung mit (Es-)Ketamin erwogen werden.^9,24 Dass ein solches stufenweises Vorgehen auch bei Long Covid erfolgreich sein kann, verdeutlicht ein kürzlich publiziertes Fallbeispiel: Eine 34-jährige Patientin mit Long Covid und vordergründig chronischem Fatigue-Syndrom, orthostatischer Hypotonie und Sinustachykardie erreichte nach unzureichendem Ansprechen auf eine Kombinationstherapie aus SNRI, Aripiprazol und Bupropion unter einer Add-on-Therapie mit intranasalem Esketamin eine vollständige Remission ihrer Symptomatik.²⁵

Tab. 1: Mechanismen, Symptomdimensionen und daraus abgeleitete Forschungsansätze

Tab. 2: Klinische Umsetzung und Forschungsprioritäten

Ein symptomorientierter Therapiealgorithmus kann Fachärzt:innen für Psychiatrie und Psychotherapeutische Medizin eine strukturierte Orientierung in der Behandlung der häufigen neuropsychiatrischen Symptome von ME/CFS und Long Covid bieten. Die stufenweise Behandlung anhand etablierter psychiatrischer Therapiekonzepte könnte substanziell die Symptomlast reduzieren, Lebensqualität und Funktionsniveau der Betroffenen verbessern und die psychiatrische Versorgung dieser bislang oft unzureichend behandelten Patient:innengruppe stärken.

Über die unmittelbare klinische Versorgung hinaus ergeben sich aus diesem symptomorientierten Ansatz wichtige Konsequenzen für die zukünftige Forschung. Erforderlich ist ein Wechsel von unspezifischen Gesamtkollektiven hin zu biologisch und klinisch stratifizierten Subgruppen. Sinnvoll sind longitudinale Register, die standardisierte Erfassung von PEM und dem Funktionsniveau sowie die Verknüpfung immunologischer, autonomer, neuropsychologischer und bildgebender Biomarker. Erst wenn ein biologischer Marker mit einem klar definierten klinischen Phänotyp und einem reproduzierbaren Therapieansprechen zusammengeführt wird, kann aus einem plausiblen pathophysiologischen Mechanismus eine präzisionsmedizinische Behandlung entstehen.