Akute myeloische Leukämie (AML)

Viele Möglichkeiten und neue Fragen

Leading Opinions

Autor:

PD Dr. med. Boris Eugen Schleiffenbaum

Privatklinikgruppe Hirslanden E-Mail: boriseugen.schleiffenbaum@hirslanden.ch

28.02.2019

Als einfache Regel für die Therapie der AML galt einmal: «3+7» für den jungen Patienten gefolgt von einer Konsolidationstherapie, je nachdem auch in Form einer Stammzelltransplantation, und für den älteren Patienten Azacitidin/Decitabin. Im Grunde gilt das auch heute noch, und doch hat sich das therapeutische Armamentarium nach einer kleinen Flut von neu zugelassenen Medikamenten in den Jahren 2017 und 2018 nochmals erweitert, wobei die grösste Faszination für die forschenden Ärzte weiterhin von Therapien ausgeht, die Stoffwechsel-spezifische Mutationen zum Ziel haben. <hr /> <h2>FLT3-Inhibitoren</h2> 2017 wurde Midostaurin in der Ergänzung der «3+7»-Therapie der FLT3+ AML zugelassen.1 Cortes et al.2 präsentierten am diesjährigen ASH eine Phase-III-Studie, in der ein weitaus spezifischerer und potenterer FLT3-ITD-Inhibitor, Quizartinib (30mg/d p.o. über 15d, falls QT <450ms -> 60mg/d), im Vergleich zur herkömmlichen Therapie (low AraC/ MEC/FLAG-IDA) bei der Behandlung der refraktären/rezidivierten FLT3+ AML untersucht wurde. Das Ziel des «Bridging» zur Transplantation wurde sehr erfolgreich und ohne wesentliche Nebenwirkungen (QT-Verlängerung, Grad 3: 4 % ) erreicht: OS 6,2 vs. 4,7 Monate (HR: 0,76; Abb. 1) mit Vorteilen für Quizartinib in allen Subgruppen; CR/CRp/CRi 48 vs. 27 % ; Dauer der Remission 12,1 vs. 5,0 Monate; erfolgreiches «Bridging» zur Transplantation 32 % vs. 12 % . Diese Ergebnisse eines spezifischen, eigens für die Inhibition der FLT3-Kinase entwickelten Medikaments, für das die FDA-Zulassung schon bald zu erwarten ist, sind sehr beeindruckend und doch bleiben Fragen zum Wirkprinzip, da sich Quizartinib in früheren Phase-II-Studien, die auch FLT3-negative Patienten mit eingeschlossen hatten, in den FLT3-ITD-negativen Patienten ebenfalls als effektiv erwiesen hatte («Offtarget »-Effekt). Burchert et al.3 testeten in einer doppelblinden, placebokontrollierten multizentrischen Studie erfolgreich einen weiteren FLT3-Inhibitor, Sorafenib (2x 400mg p.o., nach «ramp-up»), als «Maintenance»- Medikation über 24 Monate in der Rezidivprophylaxe FLT3-positiver Patienten (CR, d 30–100 nach Transplantation) nach erfolgter Stammzelltransplantation. Das 2-Jahres-RFS lag bei 85 vs. 53,3 % mit einer Differenz von 31,7 % und einer HR von 0,39 (Abb. 2). Rezidive traten vor allem nach Absetzen der nebenwirkungsarmen Therapie auf. Grad-3/4-Nebenwirkungen wie GvHD, Hauttoxizität und Elektrolytalterationen waren in beiden Gruppen ähnlich. Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen gab es in der rezidivassoziierten Mortalität, nicht aber in der nicht rezidivassoziierten Mortalität. Die Hazard-Ratio für das Gesamtüberleben nach 30 Monaten betrug 0,447. Auch im Post-Transplantations-Setting wurden «Off-target»-Effekte diskutiert (T-Zell- Proliferation und T-Zell-Erschöpfung). Die letztgenannte Studie, deren Stammzell-transplantierte Patienten wohl allesamt von universitären Zentren mitbetreut wurden, war frühzeitig geschlossen worden, da sie nur langsam rekrutierte, wohl vor allem deshalb, weil Sorafenib in Deutschland auch ausserhalb der Studie leicht erhältlich ist und die Patienten ausserhalb der Studie das Risiko einer Randomisierung in den Placeboarm vermeiden konnten. Placebokontrollierte Studien werden in diesem Setting in Zukunft weder ethisch vertretbar noch möglich sein, eine FLT3-ITD-Inhibitor-«Maintenance»- Therapie nach Stammzelltransplantation FLT3-positiver Patienten muss dementsprechend als neuer Behandlungsstandard angesehen werden. Es stellt sich nun aber die Frage, wie sinnvoll es ist, andere FLT3-Inhibitoren wie Sorafenib, Midostaurin oder Gilteritinib im «Bridging» refraktärer/rezidivierter Patienten vor einer Transplantation und auch Quizartinib, Midostaurin4 (Phase II) oder Gilteritinib (BMT CTN 1506, Phase III) in der «Maintenance» transplantierter Patienten oder in der Induktion in der Kombination mit «7+3» einzeln (gegen Placebo) oder gegeneinander zu testen (Midostaurin ist zugelassen). <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Onko_1901_Weblinks_lo_onko_1901_s18_abb1.jpg" alt="" width="600" height="342" /> <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Onko_1901_Weblinks_lo_onko_1901_s20_abb2.jpg" alt="" width="600" height="398" /> <h2>IDH1/IDH2-Inhibitoren in der Erstlinientherapie</h2> Aufgrund von Mutationen im IDH1- bzw. IDH2-Gen wird in den mutierten AML-Zellen im Krebszyklus statt α-Glutarat 2-Hydroxyglutarat gebildet, was neben Störungen des Zellmetabolismus epigenetische Veränderungen und schliesslich eine Behinderung der Zelldifferenzierung zur Folge hat. Für das rezidivierte/ refraktäre Setting wurde der IDH2- Inhibitor Enasidenib 2017 von der FDA zugelassen5 und auch die Daten für den IDH1-Inhibitor Ivosidenib, die am ASH 20176 präsentiert wurden, waren sehr vielversprechend (CR/CRh: 30,4 % ). In einer «open-label» multizentrischen Phase-I-Studie konnten Stein et al.7 nun eindrücklich auch die Effektivität einer Komedikation von Ivosidenib (500mg/d p.o., in Induktion, Konsolidation und Maintenance, Absetzen vor Stammzelltransplantation) in LDH1-mutierten Patienten bzw. Enasidenib (100mg/d p.o., in Induktion, Konsolidation und Maintenance, Absetzen vor Stammzelltransplantation) in LDH2- mutierten Patienten in der «7+3»-Behandlung jüngerer Patienten mit einer neu diagnostizierten AML zeigen. Die CR/CRi/ CRp-Raten betrugen für Ivosidenib(I)/ Enasidenib(E): 80/72 % (alle AML), 91/77 % (de novo AML) und 53/64 % (sAML). Die Mutations-Clearance-Rate betrug 41 % in der Ivosidenib- und 25 % in der Enasidenib-Gruppe, die MRD-Negativitäts-Rate 88 bzw. 45 % . Die 1-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug in der Ivosidenib- 79 % und 75 % in der Enasidenib-Gruppe. Der Wiederanstieg der Neutrophilen bzw. der Thrombozyten erfolgte am Tag 28/28 (I) bzw. Tag 34/39 (E), die 30-Tages-Mortalität betrug in beiden Armen nur 5 % . Im Zusammenhang mit der Induktions- Chemotherapie war das Differenzierungssyndrom, das bei der Monotherapie mit IDH1/IDH2-Inhibitoren sonst gerne auftritt, eher selten (I/E: 3%/1 % ). Die gleiche Gruppe um Stein8 konnte die Wirksamkeit einer Monotherapie mit Enasidenib (100mg/d p.o., 4 Zyklen) für ältere Patienten mit einer neu diagnostizierten IDH2-mutierten AML zeigen, für die eine intensive Chemotherapie nicht mehr infrage kam (CR/CRi: 12/27 bzw. 44 % ). Bei diesen Patienten, die keine begleitende Chemotherapie erhielten, kam es dann doch relativ häufig zum Differenzierungssyndrom (21,4 % ), das in erster Linie mit Steroiden (bzw. bei ausgeprägter Leukozytose auch Hydroxycarbamid) behandelt wird. <h2>Neues mutationsspezifisches Therapiekonzept</h2> Die letztgenannte Studie ist Teil eines neuen, für die Therapie der AML revolutionären Studienkonzeptes, das von der «Leukemia and Lymphoma Society» der USA entwickelt wurde.9 Zentral für dieses Konzept ist der Abschluss aller diagnostischen, vor allem der molekularbiologischen Untersuchungen (NGS und PCR [FLT-ITD/TKD] zentralisiert, Zytogenetik lokal mit zentralisierter Review-Kommission) innert weniger als 7 Tagen (95,8 % <7d; 66/249 nicht in die Studie aufgenommen, davon 82 % nicht als AML bestätigt und 17 % wegen Nichterfüllung der Einschlusskriterien der Studie). Nach Abschluss der Diagnostik wird der Patient entweder einer mutationsspezifischen Therapie zugewiesen (wie im Falle der Studie von E. Stein)8 oder aber – sollte keine Mutation vorliegen – derzeit einer Substudientherapie mit Gemtuzumab Ozogamicin10 und Azacitidin. Selbstverständlich kann der Patient bzw. sein behandelnder Arzt sich auch für eine andere Therapie entscheiden und damit aus der Studie ausscheiden. Dieses neue Studienkonzept löst zumindest einen Teil der logistischen Probleme in Zeiten der mutationsspezifischen Therapie der AML. Ungelöst bleiben jedoch grundsätzliche Probleme des neuen, mutationsspezifischen Therapiekonzeptes. Die AML ist und bleibt eine multiklonale Erkrankung mit hoher genetischer Instabilität. Dies erklärt auch die Kürze der Dauer einer Remission nach den FLT-ITD-Inhibitor-Behandlungen, was sicherlich ähnlich ist für die anderen mutationsspezifischen Therapien der AML, die sich zurzeit in Evaluation befinden. Selbst wenn verschiedene mutationsspezifische Therapien miteinander kombiniert werden, wäre wahrscheinlich mit einer klonalen Evolution und damit mit Rezidiven zu rechnen. Und dabei sind die sich addierenden Kosten und die sich potenzierenden Nebenwirkungen noch nicht einmal erwähnt. Daher wird auch in Zukunft jenen Therapien, die nicht spezifisch für eine individuelle Mutation in einem individuellen Patienten mit einer individuellen AML sind, eine grosse Bedeutung zukommen. Es sind Therapien wie in der Vergangenheit schon die Induktions- und Konsolidations- Chemotherapien, die Stammzelltransplantation und schliesslich auch die Therapie mit Gemtuzumab oder Azacitidin/ Decitabin, die jene Eigenschaften, die den unterschiedlichen Formen von AML gemeinsam sind, zum Ziel haben. Weitere neue Therapiemöglichkeiten tun sich auf und seien im Folgenden erwähnt. <h2>Ziel: Microenvironment/E- Selectin-Bindung in der Knochenmarksnische</h2> Uproleselan inhibiert die Bindung von Sialy Lex auf leukämischen Blasten an das E-Selectin der Knochenmarksmikrogefässe und inhibiert somit die Aktivierung von NF-Kappa B in den Blasten. Es führt zudem zu einer Quieszenz hämatologischer Stammzellen, reduziert die Chemotherapie- induzierte Mukositis und verlängert das Überleben in AML-NOS-SCID-Mäuse- Modellen. DeAngelo et al.11 kombinierten Uproleselan (10mg/kg d 1–8) sowohl im rezidivierten/refraktären Setting (Mitoxantron/ Etoposid/AraC; CR/CRi: 41 % ; MRD: 69 % [11/16], OS: 8,8 Monate; 1-Jahres-OS-Rate: 35 % ) als auch im Denovo- Setting («7+3»; CR/CRi: 72 % ; MRD: 56 % [5/9], OS: 12,6 Monate; 1-Jahres-OS: 52 % ) erfolgreich mit der entsprechenden Chemotherapie. Gilt die hohe Expression von E-Selectin-Liganden normalerweise als Zeichen einer schlechten Prognose der AML, so ist es in der Therapie mit Uproleselan Zeichen einer dann besseren Prognose. <h2>Ziel: Antiapoptose und Demethylierung</h2> Pollyea et al.12 berichteten über die Kombinationstherapie von Venetoclax mit hypomethylierenden Agenzien im Followup einer in Teilen schon publizierten «openlabel » multizentrischen Phase-Ib-Dosisfindungsstudie13 mit einem Dosiseskalationsarm mit Venetoclax (400mg/Tag) in Kombination mit Decitabin (20mg/m2 s.c. d1–5) im 28d-Zyklus oder Azacitidin (75mg/m2 s.c., d1–7, 28d-Zyklus) bei älteren Patienten mit einer De-novo-AML (Alter >60 Jahre, ECOG 0–3, nicht qualifizierend für «7+3»). Die Patienten sprachen ausserordentlich gut an mit einer CR/CRi-Rate bei Azacitidin (A) vs. Decitabin (D) von 71 % (44 % + 27 % ) vs. 74 % (55 % + 19 % ). Die Zeit bis zur CR betrug im Median 1,2 versus 1,9 Zyklen (0,7–5,5 vs. 0,9–4,6), deshalb sollten 5 Zyklen sicher vor Abbruch der Therapie abgewartet werden. Selbst jene Patienten mit einer schlechten Zytogenetik wiesen CR/CRi-Raten von 67 vs. 80 % (A vs. D) auf, jene mit einer sAML eine Rate von 57 vs. 78 % und jene mit Mutationen mit schlechter Prognose hatten CR/CRi- Raten von 65 vs. 86 % (TP53), 90 vs. 100 % (IDH1/2) und 73 vs. 33 % (FLT3-ITD). In 48 bzw. 39 % der Fälle (A vs. D) konnte eine MRD-Negativität erreicht werden. Hinweisen muss man allerdings auf die relativ schweren Zytopenien (Nebenwirkungen >Grad 3 [A vs. D]: Anämie 31 vs. 26 % , Thrombozytopenie 26 vs. 45 % und febrile Neutropenie 39 vs. 65 % ) mit einer 30-Tages- Mortalität von nur 2 vs. 7 % (A vs. D). Ähnlich gute Daten konnte die Gruppe von Maiti14 in der Kombination von Venetoclax und Decitabin präsentieren (Venetoclax: 400mg/m2 d1–28, später d1–d21; Decitabin 20mg/m2 s.c., d1–10, alle 4–8 Wochen) – auch hier begleitet von relativ langen Phasen der Zytopenie (sAML, CR/ CRi 26/27 [96 % ], MRD-Negativität [Flow]: 13/25 [52 % ]). Die Kombination von Venetoclax mit niedrig dosiertem Cytarabin (low AraC)15 in einer «open-label» multizentrischen Phase-I/II-Dosiseskalations- und -expansionsstudie zeigte ebenfalls gute Ergebnisse (Venetoclax: 50, 100, 200, 400, 600mg p.o./d, mit einer Dosisanpassung müssen CYP3A4-Inhibitoren gegeben werden, d1– 5, im 1. Zyklus 4d «ramp up» plus AraC 20mg/m2 s.c., d1–6, 28d-Zyklus). Die Ergebnisse waren allerdings schlechter für Patienten mit schlechten Prognosefaktoren (Gesamtpopulation CR/CRi 26 % + 28 % = 54 % ; schlechte Zytogenetik 15 % + 27 % = 42 % ; sAML 5 % + 30 % = 35 % , De-novo-AML 45 % + 26 % = 71 % ; mittlere Zeit bis zum Ansprechen: 1,4 Monate; Dauer bis CR/CRi: 8,1 Monate; OS: 10,1 Monate). Die Dauer der Zytopenien ist in dieser Kombinationstherapie mit Venetoclax eher noch länger (Neutrophile >500G/L, 64d/ Thrombozyten >50G/L 52d). Sowohl die Kombinationstherapie Venetoclax/ Azacitidin als auch Venetoclax/ low AraC wurden 2018 von der FDA in der Therapie der AML älterer Patienten zugelassen. Von besonderer Bedeutung erscheint mir die Effektivität der Venetoclax- Therapie auch in der AML von Patienten mit traditionell schlechtem Risikoprofil. Die Ursache hierfür könnte darin liegen, dass Venetoclax die Leukämiestammzelle selbst zum Ziel hat. <h2>Ziel: Anti-AML-Immunantwort</h2> Der Versuch der Immunmodulation mit Nivolumab erwies sich in der Phase-IIStudie von Assi et al16 als wenig effektiv (AraC 1,5g/m2 i.v., d1–4, Idarubicin 12mg/m2 i.v., d1–3, plus Nivolumab 3mg/ kg i.v., d24 ± 2d, dann alle 2 Wochen, bei De-novo-AML). Ein Volllängen-Immunglobulin, der bispezifische Antikörper CD123 X CD3 (1,3μg/kg/2,3μg/kg Infusionen i.v., wöchentlich, 28d-Zyklus), zeigte in einer «open-label» multizentrischen Phase-IDosisfindungsstudie ersten therapeutischen Nutzen (CR: 3/13, CRi: 1/13) bei allerdings doch erheblichen Nebenwirkungen (CRS: 49/64, ≥ Grad 3: 7/49).17 Ähnlich konnten Uy et al.18 in einer «open-label» multizentrischen Phase-IExpansionsstudie mithilfe von Flotetuzumab, einem CD123xCD3-bispezifischen DART-Antikörper (500ng/kg/d über 7d kontinuierliche Infusion, wöchentlich, «ramp-up» in Woche 1 in Zyklus 1, 28d- Zyklus; 500ng/kg/d über 4d kontinuierliche Infusion, wöchentlich, in allen weiteren Zyklen) ansprechende Resultate im refraktären/rezidivierten Setting erzielen. So gab es bei 5/27 Patienten eine CR/CRi, bei 0/11 rezidivierten Patienten und 4/13 refraktären Patienten eine CR/CRi, allerdings wiederum mit erheblichen Nebenwirkungen (CRS: 30/30, ≥ Grad 3: 3/30, behandelt mit Tocilizumab). Die CAR-T-Zell-Therapie steht in der Behandlung der AML vor grösseren prinzipiellen Problemen als beispielsweise in der Behandlung von hochmalignen Non- Hodgkin-Lymphomen oder einer B-Zell- ALL. Da im Gegensatz zu den B-Zellen bzw. deren Endprodukt, Gammaglobulinen, die myeloischen Effektor-Zellen (Neutrophilen) nicht substituiert werden können, sind dieser Art der Behandlung enge Grenzen gesetzt, solange nicht ein Tumorantigen identifiziert werden kann, das spezifisch auf den AML-Blasten und nicht auf den normalen biologischen Effektor- Zellen bzw. anderem Gewebe exprimiert wird. So konnte eine chinesische Gruppe nur Einzelfälle präsentieren, in denen CAR-T-Zellen (CLL1-CD33) als Vorbereitung einer allogenen Stammzelltransplantation gedient hatten.19 In bisher nur präklinischen Studien konnten Jetani et al. zeigen, dass FLT3 mithilfe von FLT3-Inhibitoren (Midostaurin, Quizartinib, Crenolanib) auf AMLBlasten induziert werden kann und damit als mögliches Tumorantigen und Ziel von CAR-T-Zellen genutzt werden könnte.20 Sallman berichtete über eine CAR-TZell- Behandlung, in der der NKG2D-Ligand als auf den AML-Blasten exprimiertes Tumorantigen anvisiert wurde. Die Ergebnisse dieser «open-label» Phase-IStudie im rezidivierten/refraktären Setting dürfen als ermutigend betrachtet werden (CR/CRi: 3/8), insbesondere, da in dieser Studie tatsächlich ein eigentliches Tumorantigen als Zielantigen der CAR-T-Zellen genutzt wurde.20 Zusammengefasst: Die Vorträge und Poster zum Thema AML am vergangenen ASH machen schon neugierig auf den ASH 2019. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Stone RM et al.: Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. N Engl J Med 2017; 377(5): 454-64 2 Jorge JE et al.: Efficacy and safety of single-agent quizartinib (Q), a potent and selective FLT3 inhibitor (FLT3i), in patients (pts) with FLT3-internal tandem duplication (FLT3-ITD)–mutated relapsed/refractory (R/R) acute myeloid leukemia (AML) enrolled in the global, phase 3, randomized controlled Quantum-R trial. ASH 2018, Abstr. #663 3 Burchert A et al.: Sorafenib as maintenance therapy post allogeneic stem cell transplantation for FLT3-ITD positive AML: results from the randomized, double-blind, placebo-controlled multicentre Sormain trial. ASH 2018, Abstr. #661 4 Maziarz RTT et al.: Radius: a phase 2 randomized trial investigating standard of care ± midostaurin after allogeneic stem cell transplant in FLT3-ITD–mutated AML. ASH 2018, Abstr. #662 5 Stein E et al.: Enasidenib in mutant IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Blood 2017; 130(6): 722-31 6 Di- Nardo CD et al.: Ivosidenib (AG-120) in mutant IDH1 AML and advanced hematologic malignancies: results of a phase 1 dose escalation and expansion study. ASH 2017, Abstr. #725 7 Stein EM et al.: Ivosidenib or enasidenib combined with induction and consolidation chemotherapy in patients with newly diagnosed AML with an IDH1 or IDH2 mutation is safe, effective, and leads to MRD-negative complete remissions. ASH 2018, Abstr. #560 8 Stein EM et al.: Enasidenib is highly active in previously untreated IDH2 mutant AML: early results from the Beat AML Master trial. ASH 2018, Abstr. #287 9 Burd A et al.: Initial report of the Beat AML Umbrella Study for previously untreated AML: evidence of feasibility and early success in molecularly driven phase 1 and 2 studies. ASH 2018, Abstr. #559 10 Schlenk RF et al.: Gemtuzumab ozogamicin in NPM1-mutated acute myeloid leukemia (AML): results from the prospective randomized AMLSG 09-09 phase-III study. ASH 2018, Abstr. #81 11 DeAngelo DJ et al.: Uproleselan (GMI-1271), an E-selectin antagonist, improves the efficacy and safety of chemotherapy in relapsed/ refractory (R/R) and newly diagnosed older patients with acute myeloid leukemia: final, correlative and subgroup analyses. ASH 2018, Abstr. #331 12 Pollyea DA et al.: Venetoclax in combination with hypomethylating agents induces rapid, deep, and durable responses in patients with AML ineligible for intensive therapy. ASH 2018, Abstr. #285 13 DiNardo CD et al.: Safety and preliminary efficacy of venetoclax with decitabine or azacitidine in elderly patients with previously untreated acute myeloid leukaemia: a non-randomised, open-label, phase 1b study. Lancet Oncol 2018; 19(2): 216-28 14 Maiti A et al.: Interim analysis of phase II study of venetoclax with 10- day decitabine (DEC10-VEN) in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. ASH 2018, Abstr. #286 15 Wei A et al.: Venetoclax with low-dose cytarabine induces rapid, deep, and durable responses in previously untreated older adults with AML ineligible for intensive chemotherapy. ASH 2018, Abstr. #284 16 Assi R et al.: Results of a phase 2, open-label study of idarubicin (I), cytarabine (A) and nivolumab (Nivo) in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia (AML) and high-risk myelodysplastic syndrome (MDS). ASH 2018, Abstr. #905 17 Ravandi F et al.: Complete responses in relapsed/refractory acute myeloid leukemia (AML) patients on a weekly dosing schedule of XmAb14045, a CD123 x CD3 T cell-engaging bispecific antibody: initial results of a phase 1 study. ASH 2018. Abstr. #763 18 Uy GL et al.: Phase 1 cohort expansion of flotetuzumab, a CD123×CD3 bispecific Dart® protein in patients with relapsed/refractory acute myeloid leukemia (AML). ASH 2018, Abstr. #764 19 Lui F et al.: First-in-human CLL1-CD33 compound CAR T cell therapy induces complete remission in patients with refractory acute myeloid leukemia: update on phase 1 clinical trial. ASH 2018, Abstr. #901 20 Sallman DA et al.: Remissions in relapse/refractory acute myeloid leukemia patients following treatment with NKG2D CAR-T therapy without a prior preconditioning chemotherapy. ASH 2018, Abstr. #902 </div>

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