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Neues zur Therapie von myelodysplastischen Syndromen
<p class="article-intro">Wie alljährlich zeigten die Präsentationen beim ASH in San Diego die zukünftigen Entwicklungen in der Behandlung myelodysplastischer Syndrome (MDS) auf. Obwohl mit Ausnahme der Etablierung einer neuen, verträglicheren Formulierung des bereits bisher verwendeten Chelators Deferasirox keine „Practice changing“-Studie vorgestellt wurde, zeigen viele meist frühe Studien die Trends der nächsten Jahre auf, insbesondere welche prinzipiell neuen Behandlungskonzepte in zukünftige Therapien eingehen werden. Unklar bleibt derzeit noch, welche der Einzelsubstanzen auf dem Weg in die klinische Praxis das Ziel tatsächlich erreichen werden.</p>
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<p class="article-content"><h2>MDS – bewährte Targets</h2> <p>Eisenchelation mit Deferasirox bei Eisenüberladung ist Standard bei der Behandlung von Niedrigrisiko(LR)-MDSPatienten. Ein Problem war die mangelnde Compliance, vor allem bedingt durch die gastrointestinale Toxizität der Substanz – welche bisher nur in Form einer lösbaren Tablette verfügbar war. Eine mittlerweile auch zugelassene neue Formulierung als Filmtablette steht jetzt zur Verfügung. Beim ASH wurden die Daten der ECLIPSEStudie, deren Endpunkt die Verträglichkeit im Vergleich der neuen gegenüber der alten Formulierung war, präsentiert: Es findet sich eine verringerte gastrointestinale Toxizität bei sonst unverändertem Risikoprofil, was sich auch in den „patientreported outcomes“ mit einer deutlichen Präferenz für die neue Formulierung widerspiegelte. Insbesondere konnte eine verbesserte Adhärenz erzielt werden (Abb. 1), was bei einer Dauertherapie von großer Wichtigkeit ist. Ob höhere Dosierungen mit mehr Effizienz sowohl bezogen auf die Eisenexkretion als auch auf mögliche positive Effekte auf die Hämatopoese möglich sein werden, muss derzeit noch offenbleiben, es ist denkbar, dass dann andere Toxizitäten (z.B. Niere) limitierend sein könnten. Da positive Effekte nur mit Dauertherapie erzielbar sind, auch belegt durch Daten der französischen GFM-Gruppe am ASH, wäre eine bessere Compliance auf jeden Fall zu begrüßen.<br /> Bereits am EHA 2016 wurden randomisierte Daten zur Verwendung von Erythropoetinen bei LR-MDS präsentiert (Epoetin alfa bzw. Darbepoetin alfa). Für die Studie mit letzterer Substanz wurde beim ASH ein Update präsentiert. Die seit Langem fehlende Zulassung in dieser Indikation ist zu erwarten.<br /> Da eporefraktäre Patienten mit Ausnahme von denjenigen mit 5q-minus-Syndrom (Indikation für Lenalidomid) zum Großteil weiterhin mit chronischer Transfusion behandelt werden, besteht hier großer Bedarf an Innovation. Die Responserate und -dauer für Lenalidomid ist bei Non-del5q-Patienten gering, eine Zulassung wird nicht angestrebt. Da Lenalidomid jedoch eine verlorene Epo-Sensitivität wiederherstellen kann, wurden zwei Studien zur Kombination beider Substanzen durchgeführt und beim ASH präsentiert: In der E2905 Intergroup Study (randomisiert Lenalidomid +/– Epo) wurde ein Vorteil für die Kombination verzeichnet, der sich in der zweiten Studie (HOVON89) mit langsam-sequenzieller Gabe nicht bestätigen lässt. Der mögliche Vorteil für das Ansprechen ist gering, auch die Toxizität der Kombination muss ins Kalkül gezogen werden; in Anbetracht dessen zeigt die Kombination aus Lenalidomid und Erythropoetin keinen relevanten Zusatznutzen.<br /> Als völlig neue Wirkstoffklasse mit dem ersten Vertreter Luspatercept zeichnen sich Substanzen, die das TGF-beta-Rezeptor- mediierte „Smad2/3 signalling“ hemmen, langfristig am Horizont als Option für die Behandlung eporefraktärer Anämiepatienten ab. Deutlich positive Signale sind aus der Phase I/II zu berichten, der Abschluss der laufenden Phase-III-Studie bleibt jedoch abzuwarten.<br /> Ob hypomethylierende Substanzen auch bei Niedrigrisiko-MDS einsetzbar sind, wurde in einer randomisierten Phase- II-Studie untersucht (niedrig dosiertes Decitabin vs. niedrig dosiertes Azacytidin). Beide Substanzen wurden in der Standardtagesdosis, jedoch jeweils nur an drei Tagen eines 28-Tage-Zyklus verabreicht – d.h. Decitabin in 3/5, Azacytidin in 3/7 der für Hochrisikopatienten etablierten Dosis. Die Therapie war verträglich und erbrachte gutes Ansprechen, wobei für Decitabin ein Vorteil bezüglich Response vor allem bei Patienten mit höherem Knochenmarksblastzellanteil gesehen wurde, der sich jedoch nicht im OS oder EFS widerspiegelte. Für Azacytidin ist vermutlich in dieser Indikation ein 5-Tage- Schema die effektivere Variante.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Onko_1701_Weblinks_s16_abb1.jpg" alt="" width="1457" height="825" /></p> <h2>MDS – neue Substanzen</h2> <p>Nicht nur bei AML (für die bereits mehr Daten verfügbar sind), sondern auch bei MDS gibt es mit IDH1 und IDH2 interessante neue Targets, bei ca. 5 % der MDSPatienten sind entsprechende Mutationen zu erwarten. Über die beiden Substanzen AG-120 und AG-221 (Enasidenib) wurde beim ASH berichtet. Die Fallzahlen der behandelten Patienten sind noch zu gering, um definitive Aussagen treffen zu können; einzelne Patienten scheinen auf Dauer zu profitieren (ORR an die 60 % ). Interessante wissenschaftliche Begleitprogramme zeigen eine Clearance des mutierten Klons unter Therapie (AG-120) sowie die Rolle von Komutationen auf das Ansprechen (AG-221).<br /> Eine weitere Therapieoption, die sich in den vergangenen Jahren zunächst bei den soliden Tumoren etabliert hat, ist die Immuncheckpoint-Blockade. Ziel dieser Behandlungen ist es, T-Zell-hemmende Signalwege zu blockieren und damit die körpereigene Immunantwort gegen den Tumor zu stärken. Bisher wurden mit mehreren teilweise bereits zugelassenen Substanzen zwei Checkpoints als Target erreicht: CTLA-4 („cytotoxic T-lymphocyte- associated antigen-4“) und PD-L1 („programmed cell death ligand-1“). Da insbesondere eine Resistenzentwicklung von hypomethylierenden Substanzen durch Überexpression dieser Checkpoint- Moleküle beschrieben wird, ist ihr klinischer Einsatz auch bei MDS von großem Interesse. Untersuchte Substanzen, über die unter anderem beim ASH berichtet worden ist, sind der CTLA-4-Antikörper Ipilimumab sowie die PD-1-Antikörper Nivolumab und Pembrolizumab.<br /> Eine laufende Studie aus dem MD Anderson Cancer Center (aktuell 54 Patienten) untersucht bei „Higher-Risk“- MDS-Patienten Ipilimumab und Nivolumab primär oder nach Versagen hypomethylierender Substanzen (HMA) in 6 verschiedenen Kohorten als Mono- oder Kombinationstherapie beider Inhibitoren alleine oder in Kombination mit Azacytidin. Ipilimumab als Einzelsubstanz dürfte nach HMA-Versagen wirksam sein, die Kohorte mit Nivolumab als Einzelsubstanz wurde mangels Response bereits abgebrochen, dagegen stellt sich die Kombination mit Azacytidin als Erstlinientherapie am vielversprechendsten dar: ORR 80 % , CR + Knochenmark-CR 70 % (Tab. 1). Die Verträglichkeit wurde als gut, mit wenig Grad-4-Toxizität beschrieben. Da in manche Kohorten erst wenige Patienten eingebracht wurden, ist eine abschließende Wertung der Resultate noch nicht möglich. Lediglich ein weiterer Schritt ist aus den bisherigen Daten ableitbar: Ein randomisierter Vergleich der Standard-Azacytidin- Behandlung +/– Nivolumab wäre eine sinnvolle Studie.<br /> Eine weitere frühe Studie untersuchte Pembrolizumab nach dem Versagen einer vorherigen Therapie mit hypomethylierenden Substanzen. 28 Patienten wurden bisher behandelt. Die Verträglichkeit in der Monotherapie war erneut ausgezeichnet, insbesondere traten keine immunvermittelten Nebenwirkungen auf. Die Responserate war zwar gering, jedoch bei hohem Anteil an SD betrug das mediane Überleben für dieses mit schlechter Prognose verbundene Patientenkollektiv nach 24 Wochen noch beachtliche 49 % .<br /> Die bisherigen Daten zu den Checkpoint- Inhibitoren zeigen zusammengefasst Aktivität bei MDS, es lässt sich vermuten, dass Kombinationstherapien für einen klinischen Erfolg notwendig sein werden. Abschließende Daten der laufenden Studien und von Folgestudien werden erforderlich sein, um den endgültigen Nutzen für die Patienten bewerten zu können.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Onko_1701_Weblinks_s16_tab1.jpg" alt="" width="2151" height="430" /></p></p>
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<p>beim Verfasser</p>
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