Knapp 1000 Abstracts zum multiplen Myelom am ASH 2018

Jatros

Autor:

Univ.-Prof. Dr. Heinz Ludwig

Wilhelminen-Krebsforschungsinstitut I. Medizinische Abteilung Zentrum für Onkologie und Hämatologie mit Ambulanz und Palliativstation Wilhelminenspital, Wien E-Mail: heinz.ludwig@wienkav.at

28.02.2019

Am vergangenen ASH-Kongress wurden knapp 1000 Abstracts zum Thema „multiples Myelom“ veröffentlicht. Im Folgenden ist eine subjektive Selektion klinisch relevanter bzw. interessanter Studien dargestellt. <hr /> <h2>Für die Transplantation geeignete Patienten</h2> In der FORTE-Studie1 werden drei Therapiearme verglichen, nämlich (1) eine Induktion mit 4 Zyklen Carfilzomib/Cyclophosphamid/ Dexamethason (KCd) gefolgt von autologer Stammzelltransplantation (ASCT) und vier Zyklen KCd, (2) dieselbe Therapieabfolge, allerdings mit Carfilzomib/Lenalidomid/Dexamethason (KRd), und (3) KRd ohne ASCT, jedoch über 12 Zyklen verabreicht. Nach Absolvierung dieser Phase werden die Patienten nochmals randomisiert, und zwar in einen Therapiearm mit Carfilzomib und Lenalidomid sowie in eine Gruppe mit Lenalidomid- Erhaltungstherapie. Beim ASH-Meeting wurden die Ansprechraten, die mit den drei Induktionstherapien erzielt wurden, von Francesca Gay vorgestellt. KRd erwies sich gegenüber KCd klar überlegen, sowohl bezüglich Gesamtansprechrate als auch hinsichtlich der Rate an Patienten mit MRD-Negativität (MRDneg). Besonders interessant war die zumindest gleiche Wirksamkeit der alleinigen KRd-Therapie (12 Zyklen, ohne ASCT) im Vergleich zum Transplantationsarm mit 4 Zyklen KRd, gefolgt von ASCT und nachfolgender Konsolidierung mit 4 Zyklen KRd, sowohl in Hinblick auf Gesamtansprech- als auch MRDneg-Rate (Abb. 1). Die mit Spannung erwarteten Ergebnisse der TOURMALINE-Studie2, die eine Erhaltungstherapie mit Ixazomib bei Patienten nach ASCT mit Placebo verglichen hatte, wurden von Meletios Dimopoulos vorgestellt. Die Erhaltungstherapie mit Ixazomib (3mg, Tag 1, 8, 15, q 4 Wochen für die ersten 4 Zyklen, danach 4mg insgesamt über 2 Jahre) führte zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS, 26,5 vs. 21,3 Monate; HR: 0,72) (Abb. 2). Unter aktiver Erhaltungstherapie kam es auch zu einer deutlichen Verbesserung der Ansprechtiefe im Vergleich zu Placebo (VGPR zu CR: 32 % vs. 43 % und PR zu ≥VGPR: 34 % vs. 53 % ) (Abb. 2). Weiters konnte in einer Subgruppenanalyse die gleiche Wirksamkeit der Ixazomib-Erhaltungstherapie bei verschiedenen Risikogruppen, insbesondere bei Patienten mit Hochrisiko(HR)-Zytogenetik im Vergleich zu jener mit Standardrisikoprofil, gezeigt werden. Michele Cavo untersuchte die Rolle der Doppeltransplantation anhand von Daten einzelner Patienten, die im Rahmen dreier europäischer Transplantationsstudien mit entweder VTd(Bortezomib/Thalidomid/ Dexamethason)- oder PAd(Bortezomib/ Adriamycin/Dexamethason)-Induktionstherapie erhoben wurden.3 Dabei zeigte sich eine signifikante Überlegenheit der Doppeltransplantation gegenüber einer Einfachtransplantation, sowohl bezüglich PFS (47 vs. 38 Monate; p=0,0008) als auch in Bezug auf das Gesamtüberleben (OS) (10-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit: 58 % vs. 47 % , p=0,0002). Besonders eindrucksvoll waren die Vorteile der Doppeltransplantation bei Patienten mit Hochrisikokonstellation (Hochrisikozytogenetik, keine CR vor ASCT, hohe LDH) mit einem PFS von 13,4 vs. 34,5 Monate (p=0,008) und einem OS von 28,8 vs. 76,0 Monate (p=0,025). <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Onko_1901_Weblinks_jatros_onko_1901_s27_abb1+2.jpg" alt="" width="2249" height="1769" /> <h2>Ältere, für die Transplantation nicht geeignete Patienten</h2> Die MAIA-Studie4, die Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid/Dexamethason (Rd) kontinuierlich mit Rd kontinuierlich vergleicht, wurde von Thierry Facon als Late-Breaking Abstract vorgestellt. Rd plus Daratumumab führte zu einer signifikanten Verlängerung des PFS (nicht erreicht vs. 31,9 Monate; HR: 0,55; p<0,01) (Abb. 3). Erwartungsgemäß zeigten Patienten mit MRDneg-Befund ein signifikant längeres PFS, eine Beobachtung, die auf Patienten in beiden Therapiearmen zutraf. Nach einer Beobachtungszeit von im Median 28 Monaten lässt sich bereits ein Trend für ein längeres Gesamtüberleben (HR: 0,78) mit der Daratumumab- Rd-Kombination erkennen. Praxisverändernd dürften auch die Ergebnisse einer relativ kleinen Phase-IIIStudie bei &bdquo;intermediär fitten“ Patienten sein. Alessandra Larocca verglich die Standardtherapie Rd kontinuierlich mit einer &bdquo;Reduzierte Dosis“-Variante, in der Rd nur über 9 Zyklen gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Lenalidomid mit 10mg/Tag (ohne Dexamethason) verabreicht wurde.5 Die Ergebnisse zeigten eine deutliche Reduktion von Therapieabbrüchen wegen Unverträglichkeit und anderer Gründe und ein längeres eventfreies Überleben (EFS, 9,3 vs. 6,6 Monate) in der Gruppe mit reduzierter Dosis. Im Gegensatz zum EFS fand sich bezüglich des PFS (18,3 vs. 15,5 Monate; p = nicht signifikant) kein Unterschied. Dennoch empfiehlt sich aufgrund dieser Ergebnisse, das Behandlungskonzept bei &bdquo;intermediär fitten“ Patienten und wahrscheinlich noch mehr bei gebrechlichen Patienten zu adaptieren und auf eine langfristige Verabreichung von Rd in voller Dosierung zu verzichten. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Onko_1901_Weblinks_jatros_onko_1901_s29_abb3.jpg" alt="" width="2190" height="875" /> <h2>Antikörperkombinationen</h2> Von den zahlreichen Kombinationen von monoklonalen Antikörpern mit Chemotherapie (außer der MAIA-Studie) sollen hier nur Studien zu Patienten mit NDMM erwähnt werden. In beiden Fällen wurde VRd als &bdquo;Backbone“ und in der Studie von Peter Voorhees6 Daratumumab als Kombinationspartner von VRd gewählt. Mit dieser Kombination wurde bei einer vorerst noch sehr beschränkten Patientenzahl eine Ansprechrate von 100 % bzw. eine MRDneg-Rate von 50 % erzielt. Vergleichbare Ergebnisse wurden mit der Kombination Isatuximab/VRd von Enrique Ocio7 berichtet. Mit dieser Therapie wurde eine Ansprechrate von 100 % bzw. eine VGPR-Rate von 90 % beobachtet. <h2>Rezidivierte/relapsierte Patienten</h2> In der von Marc-Andrea Baertsch präsentierten RELAPSE-Studie8 wurden Patienten mit 1–3 Vortherapien entweder mit Rd kontinuierlich oder mit Rd x 4 Zyklen, gefolgt von ASCT, gefolgt von Rd kontinuierlich, behandelt. Nach 5 Zyklen Rd bzw. nach ASCT war die Gesamtansprechrate in der ASCT-Gruppe signifikant höher, allerdings ging dieser Unterschied zum Zeitpunkt des besten Ansprechens wieder verloren. Dementsprechend waren sowohl PFS (18,8 vs. 20,7 Monate; p=0,34) als auch OS (62,7 vs. nicht erreicht; p=0,37) nicht unterschiedlich. Nur bei einer Landmarkanalyse nach Transplantation bzw. 5 Zyklen Rd fand sich im ASCT-Arm ein signifikant längeres OS (57,0 vs. nicht erreicht; p=0,046), insbesondere bei Patienten mit Standardrisiko- Zytogenetik (Hartmut Goldschmidt). Allerdings ist bei dieser Auswertung zu berücksichtigen, dass 29 % der in den ASCTArm randomisierten Patienten keine ASCT erhielten. Kwee Yong hat die britische MUK-Five- Studie9 vorgestellt, in der Patienten nach einer Vortherapie bzw. bei Resistenz gegenüber der Erstlinienbehandlung entweder in eine Therapiegruppe mit Bortezomib/ Cyclophosphamid/Dexamethason (VCd, 8 Zyklen) oder mit Carfilzomib- Cyclophosphamid/Dexamethason (KCd, 6 Zyklen) randomisiert wurden. Auch hier führte die Carfilzomib-basierte Kombination zu höheren Ansprechraten (84,0 % vs. 68,1 % ; p=0,004), insbesondere auch bei Patienten mit Hochrisikozytogenetik (38,2 vs. 21,9 % ; p≤0,05). Bezüglich PFS wurde allerdings kein Unterschied, auch nicht bei den Patienten mit HR-Zytogenetik, zwischen beiden Therapiegruppen beobachtet. Im zweiten Teil der MUK-Five-Studie10 wurden die Patienten in eine Gruppe mit Erhaltungstherapie mit Carfilzomib (18 Zyklen mit 36mg/m2 an Tag 1, 2, 15 und 16, alle 4 Wochen für 6 Monate, danach Tag 1 und 2 alle 4 Wochen für 1 Jahr) oder in eine Kontrollgruppe randomisiert. Mit Carfilzomib-Erhaltungstherapie konnte das PFS auf 11,9 vs. 5,6 Monate (p<0,0086) verlängert und die Rate an MRDneg-Patienten deutlich erhöht werden. So zeigten 6 Monate nach Beginn der Erhaltungsphase 24,4 % der Carfilzomib- bzw. 3,3 % der Kontrollgruppe einen MRDneg-Status. Interessanterweise wurde der MRDneg-Status bei einem beträchtlichen Teil der Patienten im weiteren Krankheitsverlauf wieder verloren (MRDRaten nach 12 Monaten: 12,5 % bzw. 4,5 % ). <h2>Neue Substanzen und Therapiekonzepte</h2> Selinexor ist ein Inhibitor von XPO1, einem Exportin genannten Protein, das den Transport von mehr als 200 Proteinen aus dem Nukleus ins Zytoplasma regelt. Dabei kommt es zur Reduktion von Onkoproteinen, da deren mRNA im Nukleus zurückgehalten wird, und zur Aktivierung und/oder nuklearen Retention von Tumorsuppressorproteinen. Ajai Chari berichtete über Therapieergebnisse mit Selinexor/Dexamethason bei Patienten mit im Median 7 früheren Therapielinien (STORM-Studie11). Interessanterweise konnte bei diesen umfangreich vorbehandelten Patienten eine Ansprechrate von 26,2 % und eine Clinical-Benefit-Rate von 39,3 % erreicht werden. Nicht unbeträchtlich sind allerdings bestimmte Nebenwirkungen von Selinexor wie Asthenie, Fatigue und Anorexie, die eine umfassende Supportivtherapie erforderlich machen. Venetoclax ist die erste zielgerichtete Therapie beim multiplen Myelom, da die Substanz besondere Wirkung bei Patienten mit t(11;14)-Translokation entfaltet. Bei diesen Patienten findet sich eine erhöhte Ratio von bcl2/mcl1-mRNA, was zu einer größeren Wirksamkeit von Venetoclax führt. In diesen Zellen bewirkt Venetoclax eine Induktion der Apoptose über die Aktivierung von BIM, wodurch BAX und in weiterer Folge mitochondriale Kaspasen aktiviert werden. Venetoclax in Kombination mit Bortezomib/ Dexamethason führte bei umfangreich vorbehandelten Patienten mit t(11;14)- Translokation zu einer Ansprechrate von 100 % .12 Die Ansprechrate in der Gesamtgruppe der Patienten lag bei 79 % und jene bei Patienten mit einer HR-Zytogenetik bei 84 % (Abb. 4). Melflufen ist ein weiterer Hoffnungsträger beim MM. Bei der Substanz handelt es sich um ein modifiziertes Melphalan, das zu einer höheren intrazellulären Anreicherung bevorzugt in Tumorzellen führt. Paul Richardson berichtete über die HORIZON-Studie13, die mit Melflufen/ Dexamethason bei Patienten mit Resistenz gegenüber Proteasom-Inhibitoren, immunmodulierenden Substanzen (IMiDs), Pomalidomid und/oder Daratumumab immerhin noch zu einer Ansprechrate von 32 % geführt hat. Unter den Biologika sind vor allem die bispezifischen Antikörper gegen BCMA und CD3 und die zahlreichen CAR-T-Zell- Studien zu nennen. Mit letztgenannten Therapien wurden bei umfangreich vorbehandelten Patienten Ansprechraten von über 90 % und beachtliche Raten an MRDneg erzielt. Allerdings ist das kurze progressionsfreie Überleben (12–17 Monate bei CR bzw. MRDneg) nach CAR-T-Zell- Therapie ein wenig enttäuschend. Aus diesem Grund wird an Modifikationen der Expansion von CAR-T-Zellen gearbeitet, die zu einer größeren Expansion von Memory- T-Zellen und damit zu einem längeren Überleben der transfundierten T-Zellen führen sollen. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Onko_1901_Weblinks_jatros_onko_1901_s30_abb4.jpg" alt="" width="600" height="513" /> <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> Patienten, die für eine Transplantation geeignet sind <ul> <li>KRd zur Induktions- und Konsolidierungstherapie ist wirksamer als KCd.</li> <li>Der Vergleich von 8 Zyklen KRd (4 Zyklen Induktion, 4 Zyklen Konsolidierung) plus Transplantation mit 12 Zyklen KRd ohne Transplantation zeigte keinen Unterschied (ORR-Rate: 87 % vs. 87 % ; MRDneg-Rate: 58 % vs. 54 % ).</li> <li>Eine Doppeltransplantation ist insbesondere bei Hochrisikopatienten einer Einfachtransplantation überlegen.</li> <li>Eine Erhaltungstherapie mit Ixazomib nach Transplantation verlängert das mediane PFS um 5,2 Monate. Der Vorteil war auch bei Patienten mit Hochrisikozytogenetik zu beobachten</li> </ul> Patienten, die für eine Transplantation nicht geeignet sind <ul> <li>Bei &bdquo;intermediate fitten“ Patienten führt eine reduzierte Therapieintensität von Rd zu weniger Therapieabbrüchen und einem längeren ereignisfreien Überleben.</li> <li>Daratumumab in Kombination mit Rd führt zu signifikant höheren Ansprechund MRDneg-Raten sowie zu längerem PFS im Vergleich zu kontinuierlichem Rd.</li> </ul> Antikörper-Kombinationen <ul> <li>Isatuximab sowie Daratumumab in Kombination mit VRd führen bei neu diagnostizierten Patienten zu einer Ansprechrate von 100 % und einer VGPR-Rate von >90 % .</li> <li>Monoklonale Antikörper gegen CD 38 (inklusive MOR 202) bewähren sich in verschiedenen Kombinationen und Therapielinien.</li> </ul> Patienten mit rezidivierter bzw. refraktärer Erkrankung <ul> <li>Pomalidomid/Carfilzomib/Dexamethason sowie andere Pomalidomid-Kombinationen (z.B. mit Elotuzumab, Bortezomib, Cyclophosphamid) können bei mehrfach vorbehandelten Patienten zu substanziellen Ansprechraten führen.</li> </ul> Neue Substanzen und Therapiekonzepte <ul> <li>Selinexor, Venetoclax und Melflufen sind vielversprechend und werden derzeit in Phase-III-Studien evaluiert.</li> <li>Bispezifische Antikörper (BiTE) zeigen hohe Ansprechraten, ebenso CAR-TZell- Therapien.</li> </ul> </div> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Gay F et al.: ASH 2018, Abstr. #121 2 Dimopoulos M et al.: ASH 2018, Abstr. #301 3 Cavo M et al.: ASH 2018, Abstr. #124 4 Facon T et al.: ASH 2018, Abstr. #LBA-2 5 Larocca A et al.: ASH 2018, Abstr. #305 6 Voorhees P et al.: ASH 2018, Abstr. #151 7 Ocio E et al.: ASH 2018, Abstr. #595 8 Baertsch MA et al.: ASH 2018, Abstr. #254 9 Yong K et al.: ASH 2018, Abstr. #306 10 Yong K et al., ASH 2018, Abstr. #802 11 Chari A et al., ASH 2018, Abstr. #598 12 Costa L et al.: ASH 2018, Abstr. #303 13 Richardson P et al., ASH 2018, Abstr. #600 </div>

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