Highlights vom ASCO20 Virtual zu den gastroösophagealen Tumoren

In diesem Jahr wurde das ASCO-Kongress aufgrund der Coronavirus-Pandemie als virtuelles Treffen abgehalten. Dies führte zu einem deutlichen Anstieg der Teilnehmerzahl mit einem historischen Rekord von fast 43000 Spezialisten aus aller Welt. Zu gastroösophagealen Tumoren wurden die Ergebnisse einiger großer Studien vorgestellt, die das Potenzial haben, den Behandlungsstandard in näherer Zukunft zu ändern.

RAMSES-Studie

Auf dem diesjährigen ASCO-Kongress wurden die Studien mit neoadjuvanten Behandlungen besprochen, in deren Rahmen zielgerichtete Therapien getestet wurden. Die RAMSES-Studie war eine Phase-II-Studie, in der der monoklonale Anti-VEGFR2-Antikörper Ramucirumab zusammen mit dem Standard-FLOT-Protokoll (FLOT-RAM) bei Patienten mit resektablem gastroösophagealem Karzinom untersucht wurde.¹ Die wichtigen Endpunkte dieser explorativen Studie waren die Rate an pathologisch kompletten Remissionen, die R0-Resektionsrate und die Sicherheit. Aufgrund einer interimistischen Sicherheitsanalyse sollten Patienten mit einem gastroösophagealen Übergangstumor vom Siewert-Typ I, bei denen eine transthorakale Ösophagektomie erforderlich ist, aus der Studie ausgeschlossen werden, da die chirurgische Mortalität in dieser Gruppe hoch war. Die Mortalität betrug 2,5% bei FLOT und 5,9% im FLOT-RAM-Arm, sank jedoch auf 2,9%, wenn Siewert-I-Patienten aus der Kohorte ausgeschlossen wurden (Tab. 1). Eine R0-Resektion konnte bei 83% der Patienten mit FLOT und bei 97% der Patienten mit dem FLOT-RAM-Arm erreicht werden. Die wichtigsten pathologischen Resultate waren in beiden Armen ähnlich (Tab. 2). Nebenwirkungen 3. Grades waren im FLOT-RAM-Arm etwas häufiger (78% gegenüber 89%). Schließlich kamen die Autoren zu dem Schluss, dass die Zugabe von Ramucirumab zum perioperativen Behandlungsregime mit FLOT die R0-Resektionsraten signifikant verbessert, ohne die Rate an pathologisch kompletten Remissionen zu beeinflussen. FLOT-RAM ist sicher für Patienten mit einem gastroösophagealen Übergangstumor vom Siewert-Typ II/III und solche mit einem Magenkarzinom. Eine folgende Phase-III-Studie im selben Setting ist erforderlich. Diese wurde von der Studiengruppe bereitsinitiiert.

PETRARCA-Studie

Eine weitere zielgerichtete Therapie im neoadjuvanten Setting wurde in der PETRARCA-Studie getestet, ebenfalls von der deutschen AIO-Gruppe.² Diese Studie untersuchte die Frage, ob die Kombinationsbehandlung mit den Anti-HER2-Antikörpern Trastuzumab und Pertuzumab (T/P) zusätzlich zum FLOT-ChemotherapieBackbone einen zusätzlichen Nutzen für Patienten mit einem HER2-positiven resektablen gastroösophagealen Tumor bringt. In dieser Phase-II-Studie erhalten Patienten T/P präoperativ zusammen mit FLOT und postoperativ bis zu einem Jahr. Insgesamt wurden 81 Patienten randomisiert (Arm A, FLOT: 41; Arm B, T/P/FLOT: 40). Die Ausgangsparameter in beiden Gruppen waren gut ausgewogen. Der primäre Endpunkt, die pathologisch komplette Remission, war in Arm B im Vergleich zum Arm A signifikant verbessert (12% gegenüber 35%; p=0,02). Ebenso war die Rate der pathologischen Lymphknotennegativität bei T/P/FLOT höher (A: 39% gegenüber B: 68%). Die R0-Resektionsrate und die chirurgische Morbidität waren vergleichbar. Das mediane krankheitsfreie Überleben (DFS) betrug 26 Monate im Arm A und wurde in Arm B noch nicht erreicht (HR: 0,58; p=0,14). Das mediane Gesamtüberleben (OS) wurde nicht erreicht. Arm-B-Patienten hatten öfter Durchfall 3. Grades und Leukopenie ohne Zunahme der febrilen Neutropenie. Schließlich kamen die Autoren zu dem Schluss, dass die Zugabe von T/P zur Standard-FLOT-Chemotherapie im perioperativen Setting tolerierbar ist und die Rate an pathologisch kompletten Remissionen signifikant verbessert. Die Studie wird jedoch nicht als Phase-III-Studie fortgesetzt, da die Kombination von T/P in der Phase-III-Studie JACOBim metastasierten Setting keinen Überlebensvorteil brachte.

StudieNRG Oncology/RTOG-1010

Das Adenokarzinom des distalen Ösophagus oder Siewert-I-Tumoren werden zunehmend mit einer Radiochemotherapie behandelt, die auf den Ergebnissen des niederländischen CROSS-Schemas basiert. Auch diese Patienten exprimieren das HER2-Molekül und die Zugabe des monoklonalen Antikörpers Trastuzumab war wiederum eine Frage in der Behandlung dieser Patienten. In der Studie NRG Oncology/RTOG 1010 wurde Trastuzumab zusammen mit Chemotherapie und Strahlentherapie bei dieser Patientenpopulation im neoadjuvanten Setting getestet.³ Diese gut konzipierte Phase-III-Studie zeigte keinen Nutzen der Zugabe von Trastuzumab zu einem CROSS-ähnlichen Schema hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens. Daher können wir die Trastuzumab-Behandlung nicht als Ergänzung zum CROSS-ähnlichen Schema für die neoadjuvante Behandlung des HER2-positiven Adenokarzinoms des Ösophagus anbieten.

DESTINY-GASTRIC-01-Studie

Neben Trastuzumab wurden auf dem diesjährigen Kongress weitere Anti-HER2-Behandlungen präsentiert. Die interessanteste Studie war DESTINY-GASTRIC-01, in der das Antikörper-Chemotherapie-Konjugat Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) als Monotherapie bei stark vorbehandelten Patienten mit HER2-positiven gastroösophagealen Tumoren (mindestens zwei und mehr frühere Linien) getestet wurde.⁴ Der primäre Endpunkt der Gesamtansprechrate wurde in dieser Phase-II-Studie mit 51% gegenüber 14% im T-DXd-Arm erreicht (p=0,0001). Das OS wurde mit T-DXd signifikant verlängert (das mOS betrug 12,5 gegenüber 8,4 Monaten; HR: 0,59; p=0,009). Es gab 12 Patienten (9,6%) mit interstitieller Lungenerkrankung (2 Patienten Grad 3, 1 Patient Grad 4, kein Patient Grad 5) im T-DXd-Arm, ansonsten eine überschaubare Toxizität. T-DXd gewann nach seinem Erfolg und seiner Zulassung bei HER2-positivem Brustkrebs viel an Attraktivität. Dieses konjugierte Medikament scheint auch bei HER2-positiven gastroösophagealen Tumoren wirksam zu sein. Die Phase-III-Studie mit demselben Design läuft derzeit.

Weitere spannende Studien

Weitere interessante neue Anti-HER2-Konzepte wurden in Abstract 4534⁵ für BVAC-B beschrieben, einen autologen immuntherapeutischen Impfstoff auf B-Zell- und Monozytenbasis, der mit rekombinantem HER2/neu-Gen transfiziert und mit Alpha-Galactosylceramid, einem natürlichen Killer-T-Zell-Liganden, beladen wurde, und im Abstract 4560 für RC48-ADC, einem Antikörper-Chemotherapie-Konjugat, das aus einem neuen humanisierten Anti-HER2-IgG2, einem Linker und einem Mikrotubuli-Inhibitor, MMAE, besteht.

Immuntherapie

Es gab auch einige interessante Erkenntnisse zur Immuntherapie. Die KEYNOTE-061-Studie war eine Phase-III-Studie, in der der Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab als Zweitlinienbehandlung im Vergleich zur Chemotherapie mono bei metastasiertem und fortgeschrittenem gastroösophagealem Krebs getestet wurde. Erste Daten zeigten, dass die Gesamtpopulation (CPS ≥1) keinen Nutzen aus der Behandlung mit Pembrolizumab zog (9,1 vs. 8,3 Monate). Die aktualisierten zwei zusätzlichen Jahre der Nachuntersuchung mit verschiedenen CPS-Grenzwerten (1, 5 und 10) wurden erneut in einem Bericht demonstriert.⁶ Tabelle 3 fasst die wichtigsten Ergebnisse der Studie zusammen. Pembrolizumab scheint bei „CPS≥5“-Patienten im Vergleich zur Chemotherapie mit geringerer medikamentöser Toxizität wirksam zu sein. Diese Daten geben uns jedoch nur Hinweise auf die Wertigkeit der Biomarker und werden unsere klinische Routine höchstwahrscheinlich nicht ändern.

Ein weiteres neuartiges Immuntherapeutikum, das im Rahmen der Phase-II-Studie ORIENT-2 vorgestellt wurde, war der Anti-PD-1-Hemmer Sintilimab, der als Zweitlinienbehandlung bei Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus (ESCC) im Vergleich zur Chemotherapie getestet wurde.⁷ Insgesamt wurden 190 Patienten im Sintilimab-Arm oder im Chemotherapie-Arm (entweder Paclitaxel oder Irinotecan) randomisiert. Die Gesamtansprechrate im Sintilimab-Arm war bei Patienten mit einer positiven PD-L1-Tumorexpression (TPS) zahlenmäßig höher. Darüber hinaus haben Patienten mit einem niedrigen Neutrophilen-Lymphozyten-Verhältnis (NLR) von der Behandlung mehr profitiert. Das OS im Sintilimab-Arm war signifikant, jedoch numerisch minimal länger als im Chemotherapie-Arm (7,2 vs. 6,2 Monate; HR: 0,70; p=0,03). Die Sintilimab-Therapie wurde besser vertragen. Wie zuvor für Pembrolizumab und Nivolumab gezeigt wurde, zeigte eine dritte Immuntherapie, Sintilimab, einen Nutzen als Zweitlinienbehandlung bei ESCC-Patienten. Die Wirkung von Sintilimab scheint sowohl von TPS als auch von NLR abhängig zu sein. Diese vielversprechenden Phase-II-Daten werden in Phase-III-Studien weiteruntersucht.

Literatur: