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Experimentelle Daten sprechen für klinische Testung beim multiplen Myelom
<p class="article-intro">Ungeachtet der beeindruckenden Entwicklung verbleibt das multiple Myelom (MM) in den meisten Fällen eine unheilbare Erkrankung. Insbesondere im fortgeschrittenen Krankheitsverlauf mangelt es an effektiven Therapieoptionen. Unsere Arbeitsgruppe untersuchte in diesem Zusammenhang BMI-1-Modulatoren, eine neuartige Therapieklasse, auf deren Wirksamkeit in präklinischen MM-Modellen. Die Ergebnisse lassen zwar die etablierte Rolle von BMI-1 als essenzielles Tumorgen bezweifeln, sprechen aber für die klinische Erprobung dieser Substanzklasse im Myelom.</p>
<p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>BMI-1-Modulatoren zeigen hohe In-vitro- und In-vivo-Wirksamkeit in Myelommodellen.</li> <li>BMI-1-Modulatoren induzieren einen potenten mitotischen Arrest.</li> <li>Verringerte MYC- und MCL-1- Proteinlevel erklären die potente Aktivität im Myelom.</li> <li>BMI-1 ist ein nicht essenzielles Gen.</li> </ul> </div> <h2>How to target BMI-1: modulieren statt inhibieren?</h2> <p>Intensive Forschungsarbeit im Verlauf der letzten beiden Jahrzehnte entschlüsselte zentrale Drivergene beim multiplen Myelom (z. B. IRF4, MYC). Leider mangelt es aber nach wie vor an entsprechenden Substanzen, um diese Therapietargets effektiv zu blockieren. BMI-1, ein Mitglied der Polycomb-Gruppe, welches eine Rolle in der epigenetischen Regulation spielt, ist ein prominentes Beispiel in einer Reihe von etablierten Therapietargets ohne verfügbare, klinisch taugliche Inhibitoren.<sup>1–4</sup> Wir untersuchten nun eine neue Substanzklasse, BMI-1-Modulatoren, auf deren Anwendungspotenzial im MM. BMI-1-Modulatoren interagieren nicht direkt mit BMI-1, sondern blockieren über einen bisher ungeklärten Mechanismus die Funktionalität des APC/<sup>CDC20</sup>-Komplexes. Dies führt in der Folge zu persistenter Aktivität der Cyclin-abhängigen Kinasen CDK1 und CDK2 samt assoziierter BMI-1-Hyperphosphorylierung und -Degradierung (Abb. 1).<sup>5</sup> Ob dieser indirekte Ansatz beim MM vielversprechend ist, war bislang unklar.</p> <p> </p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Onko_1904_Weblinks_jatros_onko_1904_s27_abb1.jpg" alt="" width="1456" height="786" /></p> <h2> </h2> <h2>BMI-1-Modulatoren zeigen hohe Wirksamkeit in präklinischen Modellen</h2> <p>Unsere Analysen zeigten – wie erwartet – eine zeit- und dosisabhängige Reduktion der BMI-1-Proteinlevel 24–48 h nach Behandlungsinitiierung in allen untersuchten Zellkultur- Modellen. Dies ging mit einer Reduktion der Viabilität von MM-, aber nicht von Knochenmarksstromazellen, bei niedrigen nanomolaren Konzentrationen einher. In Modellsystemen, die u. a. Proteasominhibitor- Resistenz, die Interaktion mit dem Tumorstroma oder den Einfluss auf tumorinitiierende Zellen berücksichtigen, zeigten BMI-1-Modulatoren eine gleichsam potente Wirksamkeit. Analog zu den In-vitro-Ergebnissen beobachteten wir eine beeindruckende In-vivo-Aktivität im MM-5TGM1-Mausmodell. In zwei voneinander unabhängigen Versuchen konnte eine völlige Normalisierung der Knochenmarksinfiltrationsrate, der Paraproteinlevel und des Performance Status der Mäuse erreicht werden. Zum Vergleich: Mit Bortezomib werden im selben Modell solche Effekte kaum erzielt. Interessanterweise korrelierten die IC50-Konzentrationen mit der Kinetik der BMI-1-Degradierung, weshalb die Messung der BMI-1-Proteinlevel kurz vor und nach Verabreichung von BMI-1-Modulatoren (z. B. in zirkulierenden Tumorzellen) einen vielversprechenden prädiktiven Marker darstellen könnte.</p> <h2>BMI-1: ein überschätztes Therapietarget?</h2> <p>Neben der Analyse der Wirksamkeit von BMI-1-Modulatoren untersuchten wir auch den Wirkmechanismus. Hier bot sich eine überraschende Erkenntnis, da weder die Überexpression noch die Hinunterregulierung von BMI-1 einen Einfluss auf die Potenz von BMI-1-Modulatoren zeigte. Entgegen der publizierten Datenlage wies die BMI-1-Überexpression und -Hinunterregulierung auch keinen Einfluss auf das Zellwachstum von MM-Zellen auf. Die Analyse von unabhängig generierten CRISPR/ Cas9-Daten bestätigte die nicht essenzielle Rolle von BMI-1 für das Zellüberleben und -wachstum. Folglich scheinen BMI-1-Modulatoren über einen BMI-1-unabhängigen Mechanismus zu wirken. Ausgehend von der Interrogation dieser Substanzen mit dem Zellzyklus (via APC/<sup>CDC20</sup>-Blockade) konnten wir tatsächlich einen potenten mitotischen Arrest, gefolgt von MYC- und MCL-1-Abbau und Induktion von Apoptose feststellen. Stimmig mit der Etablierung von BMI-1-Modulatoren als „anti-mitotic agents“ wirkt die Kombination mit BCL-xL-Inhibitoren synergistisch. </p> <h2>Ausblick</h2> <p>Unsere Daten belegen die Wirksamkeit von BMI-1-Modulatoren in einem breiten Set präklinischer MM-Modelle. Die Basis für die potente Wirksamkeit scheint in der Induzierung des mitotischen Arrests und nicht in der Degradierung von BMI-1 zu liegen. Nichtsdestotrotz könnte BMI-1 als prädiktiver Marker fungieren. Basierend auf den vielversprechenden Ergebnissen ist die Translation dieser Substanzen in ein klinisches Myelomprogramm derzeit in Diskussion.</p></p>
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p><strong>1</strong> Jacobs JJL et al.: Bmi-1 collaborates with c-Myc in tumorigenesis by inhibiting c-Myc-induced apoptosis via INK4a/ ARF. Genes Dev 1999; 13: 2678-90 <strong>2</strong> Jagani Z et al.: The Polycomb group protein Bmi-1 is essential for the growth of multiple myeloma cells. Cancer Res 2010; 70: 5528-38 <strong>3</strong> Kreso A et al.: Self-renewal as a therapeutic target in human colorectal cancer. Nat Med 2014; 20: 29-36 <strong>4</strong> Bolomsky A et al.: Targeting of BMI-1 with PTC-209 shows potent anti-myeloma activity and impairs the tumour microenvironment. J Hematol Oncol 2016; 9: 17 <strong>5</strong> Kim MJ et al.: Abstract 5517: PTC596-induced Bmi1 hyper-phosphorylation via Cdk1/2 activation resulting in tumor stem cell depletion. Cancer Res 2014; 74: 5517 <strong>6</strong> Bennett A et al.: Inhibition of Bcl-xL sensitizes cells to mitotic blockers, but not mitotic drivers. Open Biol 2016; 6(8): pii: 160134 <strong>7</strong> Sloss O et al.: Mcl-1 dynamics influence mitotic slippage and death in mitosis. Oncotarget 2016; 7: 5176-92</p>
</div>
</p>
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