ASH 2018: neue Entwicklungen in der Behandlung aggressiver Lymphome

<p class="article-intro">In der Behandlung aggressiver Lymphome konnten zuletzt Fortschritte erzielt werden, neuere Studiendaten zeigten Wege zur verbesserten Behandlung dieser häufig immer noch tödlich verlaufenden Lymphomentitäten auf. Leider haben bisher aber nur wenige neue Medikamente mit gezielten therapeutischen Ansätzen Einzug in die Routinebehandlung finden können. Am ASH 2018 wurden nun mehrere Phase-II- und -III-Studien präsentiert, die zum Teil unsere Therapiestandards neu definieren und von hoher klinischer Relevanz sind.</p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Vier Zyklen CHOP-21 + 6 Gaben Rituximab sind einer Standardtherapie mit 6x R-CHOP-21 bei j&uuml;ngeren DLBCL-Patienten mit aaIPI 0 (ohne Bulk) ebenb&uuml;rtig und sollten als Standard gelten.</li> <li>Neuere Substanzen wie BTK- als auch BCL2-Inhibitoren zeigen bei DLBCL-Subgruppen in der Erstlinientherapie in Kombination mit R-CHOP-21 Erfolg versprechende Ansprechraten und werden hoffentlich unser therapeutisches Armamentarium erweitern.</li> <li>ABVD gefolgt von IF-RT (20 Gy) bleibt der Standard in der Behandlung j&uuml;ngerer Hodgkin- Lymphom-Patienten mit g&uuml;nstigem Risikoprofil.</li> <li>Der Ersatz von Vincristin durch Brentuximab Vedotin in einem Standard-CHOP-Regime ist der alleinigen CHOP-Chemotherapie in der Erstlinientherapie CD30-positiver peripherer T-Zell-Lymphome &uuml;berlegen.</li> </ul> </div> <h2>Neue Erkenntnisse in der Behandlung aggressiver B-Zell-Lymphome</h2> <p>Mit Spannung erwartet wurde die Pr&auml;sentation der DSHNHL-FYLER-Studie.¹ Diese Studie testete bei DLBCL-Patienten im Fr&uuml;hstadium der Erkrankung (Stadium I bzw. II) und niedrigem Risikoprofil (aaIPI 0 und Fehlen eines Bulks) die M&ouml;glichkeit einer Reduktion der Dosisintensit&auml;t durch Applikation von 4 Zyklen CHOPChemotherapie (experimenteller Arm) im Vergleich zur Standardtherapie von 6 Zyklen CHOP alle 3 Wochen. Patienten in beiden Therapiearmen erhielten 6 Zyklen Rituximab (R, 375mg/m²) alle 3 Wochen. Die MINT-Studie hatte vor einigen Jahren gezeigt, dass dieses Patientenkollektiv mit R-CHOP-21 eine exzellente Prognose aufweist (Rate des progressionsfreien 3-Jahres- &Uuml;berlebens von 95 % ). Daher sollte nun die Frage beantwortet werden, ob eine Reduktion auf vier Zyklen CHOP-21 zu einer Reduktion der therapiebedingten Nebenwirkungen bei Beibehaltung der hohen Effektivit&auml;t f&uuml;hren kann. Prim&auml;rer Endpunkt war das progressionsfreie 3-Jahres-&Uuml;berleben (PFS) in einem sog. &laquo;Non-inferiority-Design&raquo;. Die total einzuschliessende Patientenzahl betrug 592, 293 im experimentellen und 295 im Standardarm. Als erstes Anzeichen einer &Auml;quivalenz beider Behandlungsarme konnte eine Ansprechrate von 92 % (Standardarm) zu 91 % konstatiert werden. Auch die PFS-Rate bei einem medianen Follow-up von 66 Monaten war nahezu komplett identisch und betrug zum Beispiel zum Zeitpunkt nach 36 Monaten 94 % im Standardarm und 96 % im experimentellen Arm. Gleiches galt f&uuml;r das ereignisfreie &Uuml;berleben (EFS) wie auch das Gesamt&uuml;berleben (OS). Wie erhofft, war die Toxizit&auml;t im Arm mit 4x CHOP + 6x R deutlich geringer (im Schnitt um 30&ndash;40 % weniger Ereignisse), und damit ist diese Studie als klinisch hoch relevant und praxisver&auml;ndernd zu bezeichnen.<br />In mehreren Phase-II- und -III-Studien wurden neue Medikamentenkombinationen mit der Standardtherapie R-CHOP-21 bei DLBCL-Patienten in der Erstlinientherapie verglichen. Von Interesse ist sicherlich die CAVALLI-Studie², die die Hinzunahme von Venetoclax als oral verf&uuml;gbarem BCL2-Inhibitor zu 6&ndash;8 Zyklen R-CHOP-21 testete. In dieser einarmigen Phase-II-Studie diente ein entsprechendes Patientenkollektiv der GOYA-Studie als historischer Vergleich. Es zeigte sich insbesondere bei BCL2-Immunhistochemiepositiven DLBCL-Patienten eine &Uuml;berlegenheit der experimentellen Kombination. Die Vertr&auml;glichkeit war akzeptabel, sodass diese Kombination nun in einer randomisierten Phase-III-Studie prospektiv getestet werden sollte. Eine weitere prospektiv randomisierte Phase-III-Studie testete die Hinzunahme des BTK-Inhibitors Ibrutinib in Kombination mit 6&ndash;8 Zyklen R-CHOP-21.³ F&uuml;r das Gesamtkollektiv konnte kein signifikanter Unterschied gefunden werden, damit war die Studie formal negativ. Die retrospektive Analyse bei j&uuml;ngeren Patienten (unter 65 Jahren) und &auml;lteren Patienten (&auml;lter als 65 Jahre) wies jedoch in dem j&uuml;ngeren Patientenkollektiv einen signifikanten Vorteil in Bezug auf das EFS als auch das OS (p=0,0339) durch die Ibrutinib-Hinzunahme nach. Bei den &auml;lteren Patienten zeigte sich im Gegensatz dazu ein negativer Effekt auf EFS und OS unter Ibrutinib- Therapie. Man muss davon ausgehen, dass die Toxizit&auml;t von Ibrutinib bei &auml;lteren Patienten (gew&auml;hlt wurde die Dosis von 560mg pro Tag p.o.) zu hoch war und dass deshalb nur j&uuml;ngere Patienten davon profitierten. Da die Aufteilung in Alterskohorten eine ungeplante Analyse war, muss nochmals eine prospektive Phase-III-Studie in dem j&uuml;ngeren DLBCL-Patientenkollektiv zur Best&auml;tigung der Ibrutinib- Aktivit&auml;t durchgef&uuml;hrt werden.</p> <h2>Therapie des Hodgkin-Lymphoms</h2> <p>Die Behandlung des Hodgkin-Lymphoms hat sich in den letzten Jahren zunehmend zu einer risikoadaptierten Therapie entwickelt. Zudem haben neue Medikamente wie CD30-spezifische Immuntoxine als auch PD-1-Checkpoint-Inhibitoren Einzug gehalten. Bei j&uuml;ngeren Patienten mit g&uuml;nstigem Risikoprofil, d.h. Patienten im Stadium IA, IB, IIA bzw. IIB und Fehlen von Risikofaktoren galt bisher die Chemotherapie bestehend aus 2 Zyklen ABVD gefolgt von einer IF-RT (20Gy) als Standard gem&auml;ss der deutschen Hodgkin- Studiengruppe. In der nun vorgestellten HD16-Studie⁴ wurde die Frage gestellt, ob bei Erreichen einer PET-Negativit&auml;t nach 2 Zyklen ABVD die konsolidierende IF-RT-Radiotherapie eliminiert werden kann. Als Ergebnis dieser grossen, prospektiv stratifizierten Phase-III-Studie (&gt;1000 Patienten) f&uuml;hrte der PET-gesteuerte Einsatz der Strahlentherapie, d.h. die Elimination der Strahlentherapie bei PETNegativit&auml;t, zu einem signifikant schlechteren Ergebnis. Die 5-Jahres-PFS-Rate betrug 93,4 % im Standardarm und 86,1 % im experimentellen Arm. Damit sollte die IF-RT-Radiotherapie unabh&auml;ngig vom PETErgebnis nach Beendigung der ABVDChemotherapie weiterhin durchgef&uuml;hrt werden. Als zweite Fragestellung wurde die Bedeutung einer residuellen PET-Positivit&auml;t nach Beendigung der Chemotherapie als prognostischer Marker analysiert. Bei Patienten mit PET-Aktivit&auml;t 1&ndash;2 gem&auml;ss dem Deauville Score nach 2 Zyklen ABVD ergab sich eine 5-Jahres-PFS-Rate von 93,2 % . Die Ergebnisse mit Deauville Score 3 sind mit 92,8 % nicht signifikant schlechter. Liegt jedoch ein Deauville Score 4 oder h&ouml;her vor, so f&auml;llt die 5-Jahres- PFS-Rate auf 80,9 % . Damit kann mittels PET-Analyse eine Diskriminierung in prognostisch g&uuml;nstige und ung&uuml;nstige Subgruppen nach 2 Zyklen ABVD erfolgen und als Grundlage f&uuml;r die weitere Entwicklung risikoadaptierter Therapieans&auml;tze dienen.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Onko_1901_Weblinks_abb1.jpg" alt="" width="633" height="360" /></p> <h2>Therapie aggressiver T-Zell-Lymphome</h2> <p>Mit Spannung wurden die Daten der ECHELON-2 Studie erwartet.⁵ In dieser prospektiv randomisierten Doppelblindstudie wurde der Einsatz des CD30-spezifischen Immuntoxins Brentuximab-Vedotin (A) in Kombination mit der Standard- Chemotherapie CHOP im Vergleich zur alleinigen CHOP-Chemotherapie bei mehr als 550 unbehandelten Patienten mit CD30-positiven peripheren T-Zell-Lymphomen (PTCL) getestet. Die Therapie peripherer T-Zell-Lymphome ist weiterhin h&auml;ufig sehr unbefriedigend und die therapeutischen Fortschritte sind minimal. Eingeschlossen wurden PTCL-Patienten mit mindestens 10 % iger CD30-Expression auf den Lymphomzellen. Um die Toxizit&auml;t zu reduzieren, wurde im experimentellen Arm Vincristin ersatzlos gestrichen (A-CHP). Die Therapie erfolgte alle 3 Wochen f&uuml;r 6&ndash;8 Zyklen, eine konsolidierende Radiotherapie oder auch Hochdosistherapie mit autologem Stammzellersatz war optional. Der experimentelle A-CHP-Arm war mit einem medianen PFS von 48,2 zu 20,8 Monaten bei einem medianen Followup von 36,2 Monaten dem Kontrollarm mit CHOP signifikant &uuml;berlegen. Dieser Unterschied &uuml;bertrug sich erfreulicherweise auch in eine signifikante &Uuml;berlegenheit bezogen auf das OS (Abb. 1). Das Toxizit&auml;tsprofil war zwischen beiden Armen vergleichbar, und damit hat diese Studie eine hohe klinische Relevanz, da zum ersten Mal die Hinzunahme einer neuen Substanz (in diesem Fall Brentuximab Vedotin) zu einer signifikanten Verl&auml;ngerung des OS bei PTCL-Patienten in der Erstlinientherapie gef&uuml;hrt hat. Die amerikanische FDA hat bereits auf die Daten reagiert und die Kombination bei CD30- positiven PTCL zugelassen. Es ist zu hoffen, dass auch in der Schweiz m&ouml;glichst rasch eine Umsetzung dieser neuartigen Therapie realisiert werden kann.</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Poeschel V et al.: Excellent outcome of young patients (18&ndash;60 years) with favourable prognosis diffuse large Bcell lymphoma (DLBCL) treated with 4 cycles CHOP plus 6 applications of rituximab: results of the 592 patients of the Flyer trial of the Dshnhl/GLA. ASH 2018; Abstr. #781 <strong>2</strong> Younes A et al.: A global, randomized, placebo-controlled, phase 3 study of ibrutinib plus rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (RCHOP) in patients with previously untreated non-germinal center B-cell-like (GCB) diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). ASH 2018; Abstr. #784 <strong>3</strong> Morschhauser F et al.: Venetoclax plus rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisolone (R-CHOP) improves outcomes in BCL2-positive first-line diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): first safety, efficacy and biomarker analyses from the phase II CAVALLI study. ASH 2018; Abstr. #782 <strong>4</strong> Engert A et al.: PET-guided treatment of earlystage favorable Hodgkin lymphoma: final results of the international, randomized phase 3 trial HD16 by the German Hodgkin Study Group. ASH 2018; Abstr. #925 <strong>5</strong> Horwitz S et al.: The ECHELON-2 trial: results of a randomized, double- blind, active-controlled phase 3 study of brentuximab vedotin and CHP (A+CHP) versus CHOP in the frontline treatment of patients with CD30+ peripheral T-cell lymphomas. ASH 2018; Abstr. #997</p> </div> </p>