Konsistente Wirksamkeit mit Lorlatinib bei ALK-positiver Erkrankung

Bei Patient:innen mit ALK-positivem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom weisen auch die 7-Jahres-Daten auf eine anhaltende Wirksamkeit von Lorlatinib in der ersten Therapielinie hin. Die Ergebnisse der CROWN-Studie sind konsistent, sowohl für systemische als auch intrakranielle Wirksamkeit.

Lorlatinib ist ein ALK-Tyrosinkinase-Inhibitor der dritten Generation, der entwickelt wurde, um die Blut-Hirn-Schranke zu penetrieren. Mit Lorlatinib wurde eine breite Aktivität gegenüber den meisten bekannten ALK-Resistenz-Mutationen erreicht. Außerdem wurde in vitro auch Aktivität gegenüber ROS1- und NTRK-Mutationen beobachtet. In der Phase-III-Studie CROWN wurde Lorlatinib in der ersten Therapielinie beim ALK-positiven nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) gegen Crizotinib geprüft. Randomisiert wurden 296 Patient:innen mit asymptomatisch behandelten oder unbehandelten Hirnmetastasen in den beiden Studienarmen untersucht. Die Studie erreichte den primären Endpunkt, eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich von Lorlatinib versus Crizotinib. In der beim ASCO-Kongress präsentierten Post-hoc-Analyse wurden Wirksamkeit, Sicherheit und Biomarkeranalysen mit einer Nachbeobachtungszeit von 7 Jahren gezeigt.

Die mediane Nachbeobachtungszeit für die PFS-Auswertung der ITT-Population betrug 83,0 Monate im Lorlatinib- und 77,2 Monate im Crizotinib-Arm. Das mediane PFS betrug 9,1 Monate mit Crizotinib und war im Lorlatinib-Arm noch nicht erreicht. Nach 7 Jahren lag die geschätzte Wahrscheinlichkeit für das PFS bei 55% versus 3%. Das Risiko für einen Krankheitsprogress wurde mit Lorlatinib um 81% gegenüber der Therapie mit Crizotinib reduziert (HR: 0,19; 95% CI: 0,13–0,26). Patient:innen ohne PFS-Ereignis innerhalb der ersten 24 Monate unter Lorlatinib lebten mit einer Wahrscheinlichkeit von 79% ohne Krankheitsprogress bis zum 7. Jahr. Alle untersuchten Subgruppen profitierten signifikant mehr von der Lorlatinib-Therapie. Patient:innen mit Hirnmetastasen profitierten sogar noch stärker von Lorlatinib, mit einer Reduktion des Risikos für einen Krankheitsprogress um 92% im Vergleich zu Crizotinib. Diese hohe intrakranielle Wirksamkeit bestätigte sich mit der Auswertung der Zeit bis zum intrakraniellen Progress. Die mediane Zeit bis zum intrakraniellen Progress lag in der ITT-Population für Crizotinib bei 16,4 Monaten und wurde im Lorlatinib-Arm noch nicht erreicht. Nach 84 Monaten lebten 92% der Patient:innen unter Therapie mit Lorlatinib ohne intrakraniellen Progress, versus 16% unter Crizotinib. Das Risiko für einen intrakraniellen Progress wurde im Vergleich von Lorlatinib versus Crizotinib um 94% reduziert (HR: 0,06; 95% CI: 0,03–0,12). Nach 30 Monaten wurde kein neues intrakranielles Ereignis im Lorlatinib-Arm beobachtet.
Das Sicherheitsprofil unter Lorlatinib war konsistent mit früheren Analysen. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. Analysen zu Resistenzmechanismen am Ende der Therapie mit Lorlatinib ließen keine neuen ALK-Resistenz-Mutationen erkennen. Im Vergleich der zirkulierenden Tumor-DNA bei Patient:innen mit einem frühen Progress gegenüber Patient:innen mit Langzeitansprechen wurden eine höhere Anzahl an Alterationen und eine höhere Tumormutationslast identifiziert.

Fazit:
Mit 7 Jahren Nachbeobachtungszeit zeigen Ergebnisse der CROWN-Studie, dass die Monotherapie mit Lorlatinib das ALK-positive NSCLC anhaltend kontrollieren kann. Die Autor:innen konstatierten, dass Lorlatinib das Potenzial hat, das fortgeschrittene ALK-positive NSCLC bei einem wesentlichen Anteil der Betroffenen zu einer chronischen Erkrankung zu transformieren.