Debatte: Ist die Heilung neuroimmuno-logischer Erkrankungen bald möglich?

Dank moderner pharmakologischer Behandlungsoptionen rückt die Heilung neurologischer Erkrankungen zunehmend in den Bereich des Möglichen. Auf der diesjährigen Jahrestagung der European Association of Neurology (EAN) debattierte Dr. Joachim Burman von der Universität Uppsala in Schweden mit Dr.ⁱⁿ Georgina Arrambide vom Multiple Sclerosis Centre of Catalonia, Barcelona, ob die vorliegende Evidenz bereits dafür spricht.

Die Diagnose Multiple Sklerose stand lange für einen großen Einschnitt für die Patient:innen, der auch in den Maßstab „time-to-wheelchair“ mündete. Doch mit neuen Therapien gab es deutliche Fortschritte bei der Kontrolle der Krankheitsaktivität, während weitere Therapien in der Pipeline sind. Aber rückt damit auch die Heilung in den Bereich des Möglichen?

Neurosyphilis als historisches Beispiel

Dass neurologische Erkrankungen geheilt werden können, zeigt die Neurosyphilis. Sie galt bis zum Beginn des 20. Jahrhunderts als unheilbare Erkrankung, die einen beträchtlichen Anteil der Betten der damaligen „Nervenheilanstalten“ füllte. Durch die Entwicklung von Salvarsan im Jahr 1910 konnten erste Behandlungserfolge erzielt werden.¹ Mit der flächendeckenden Verfügbarkeit von Penicillin in den 1940er-Jahren wurde die Syphilis schließlich kurabel, sodass diese Spätkomplikation einer Syphilisinfektion heute in Regionen mit moderner Gesundheitsversorgung nahezu in Vergessenheit geraten ist. Angelehnt an dieses historische Beispiel könnte auch die Multiple Sklerose (MS) den Status einer inhärent unheilbaren Erkrankung verlieren, referierte Burman.

Potenzielle Heilung der MS durch Immunrekonstitutionstherapien

Im Kontext chronisch-inflammatorischer neurologischer Erkrankungen beschrieb Burman fünf wesentliche Kriterien für kurative Interventionen. Diese müssen auf einem plausiblen pathophysiologischen Mechanismus beruhen, eine kontinuierliche Medikation obsolet machen, vollständige klinische und tiefgreifende biologische Remission induzieren und einen anhaltenden Effekt aufweisen. Diese Kriterien würden, so der Neurologe, durch Immunrekonstitutionstherapien, wie die autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (aHSCT), heute bereits erfüllt.

Bei MS gilt das Epstein-Barr-Virus (EBV) als fehlendes Bindeglied zwischen B- und T-Zell-Interaktionen. Infizierte B-Zellen aktivieren dabei kreuzreaktive T-Zellen, welche wiederum eine Entzündung innerhalb des zentralen Nervensystems orchestrieren. Eine langfristige Krankheitskontrolle erfordert somit eine Unterbrechung dieses pathogenen Kreislaufs. Immunrekonstitutionstherapien erreichen dies, indem sie nach einem kurzen Behandlungszyklus große Teile des Immunrepertoires depletieren. Daraufhin folgt eine Rekonstitution des Immunsystems, ohne dass dauerhafte Immunsuppression erforderlich ist.²

Anhaltende klinische und biologische Krankheitskontrolle durch aHSCT

Tatsächlich konnten Atkins et al. anhand einer kanadischen Phase-II-Studie über einen Zeitraum von 10 Jahren hinweg bei 24 Patient:innen zeigen, dass aHSCT zu einem vollständigen Rückgang klinischer MS-Schübe sowie zu einer Abwesenheit neuer entzündlicher Aktivität führte.³ Eine Auswertung der schwedischen Auto-MS-SWE-Studie generierte ähnliche Ergebnisse. Hier erreichten etwa zwei von drei Teilnehmenden mit schubförmig-remittierender MS über 10 Jahre hinweg Freiheit von messbarer Krankheitsaktivität (Score: „no evidence of disease activity“, NEDA; Abb. 1).⁴

Abb. 1: Kaplan-Meier-Kurve zu Patient:innen mit schubförmig-remittierender MS nach aHSCT über 10 Jahre hinweg (modifiziert nach Silverberg ND et al.)⁴

Obwohl eine langjährige klinische Remission ermutigend ist, weist diese nicht zwingend auf eine Heilung der Erkrankung hin, gab Burman zu bedenken. Allerdings konnten verschiedene Studien eine Normalisierung spezifischer Biomarker, die mit intrathekaler Immunaktivierung, Demyelinisierung und axonaler Schädigung einhergehen, nach fünf Jahren zeigen.^5–7

Allgemein stützen diese Beobachtungen die Annahme, dass durch eine einmalige Immunrekonstitutionstherapie eine biologische und klinische Kontrolle der MS, zumindest für eine signifikante und definierbare Patient:innengruppe, bereits heute möglich ist, schloss der Vortragende.

Langfristig stoßen zugelassene Therapien an ihre Grenzen

Im Rahmen der Gegenargumente präsentierte Arrambide Evidenz, welche die Grenzen der zugelassenen hocheffektiven Behandlungsstrategien verdeutlicht. So zeigte eine Beobachtungsstudie bei 142 MS-Patient:innen unter dem monoklonalen Anti-CD52-Antikörper Alemtuzumab, dass bei etwa einem von drei Betroffenen eine Zweitlinienbehandlung aufgrund eines Rezidivs notwendig war.⁸ Auch aHSCT konnte in einer norwegischen Studie mit 29 Patient:innen keine vollständige Stabilisierung der MS erreichen. So war bereits nach 70 Monaten bei 31% der Teilnehmenden eine messbare Krankheitsaktivität, bei 17% ein Rezidiv und bei 21% eine Entzündungsaktivität im MRT nachweisbar.⁹

Symptomkontrolle ist für Patient:innen ein wesentlicher Aspekt

Hinzu kommt, dass für etwa die Hälfte aller Patient:innen mit MS nicht nur klinische und biologische Remission, sondern vor allem eine Linderung der Begleitsymptome wie Fatigue, Paresen und Gleichgewichtsstörungen essenzielle Heilungskriterien sind (Abb 2).¹⁰ Studien zu neuroprotektiven oder regenerativen Therapeutika lieferten, laut der Neurologin, dahingehend bis dato jedoch heterogene oder negative Resultate.¹¹

Abb. 2: Subjektive Wahrnehmung von störenden Begleitsymptomen der MS (modifiziert nach Chacinska W et al.)¹⁰

Besonders der Einfluss persistierender Symptome auf die Definition von Heilung löste bei den Vortragenden eine interessante Diskussion aus. Während dies für Arrambide ein klares Ausschlusskriterium darstellte, war das für Burman unter Umständen nicht der Fall. Der Experte bediente sich des Beispiels einer lokalisierten nekrotisierenden Fasziitis. Für ihn wäre klar, dass die Elimination der bakteriellen Infektion durch die Entfernung einer Extremität, unabhängig von den Folgesymptomen der Amputation, deren Heilung gleichkäme.

Fazit

Moderne Therapieoptionen wie die aHSCT erfüllen für eine selektierte Patient:innenpopulation mit MS bereits heute wesentliche Heilungskriterien. Zwei von drei Betroffenen können durch eine einmalige Gabe eine lang anhaltende Krankheitskontrolle – über mindestens 10 Jahre hinweg – erreichen. Allerdings treten bei einer erheblichen Anzahl an Personen weiterhin Rezidive und neuronale Entzündungsaktivität auf. Zudem ist für Patient:innen auch eine Symptomkontrolle ein relevantes Kriterium, sodass gegenwärtig eine umfassende Heilung der MS noch nicht realisierbar scheint.