Anti-Nephrin-Antikörper und B-Zell-Depletion eröffnen neue Optionen

Neue Erkenntnisse zu Anti-Nephrin-Antikörpern und B-Zell-vermittelten Mechanismen haben die Diagnostik und Therapie von Podozytopathien grundlegend verändert. Am FOMF WebUp Nephrologie gab Prof. Dr. med. Andreas Kronbichler, Direktor der Abteilung für Nephrologie und Hypertensiologie an der Medizinischen Universität Innsbruck, einen Überblick über aktuelle Entwicklungen und moderne Therapiekonzepte bei diesen Erkrankungen.

Die Minimal-Change-Erkrankung und die fokal-segmentale Glomerulosklerose (FSGS) gehören zu den sogenannten Podozytopathien. Podozyten sind hochspezialisierte Zellen der Glomeruli, die eine zentrale Rolle in der glomerulären Filtrationsbarriere spielen. Werden Podozyten geschädigt oder verlieren sie ihre charakteristische Struktur, kommt es zu einer Störung der glomerulären Barrierefunktion mit konsekutiver ausgeprägter Proteinurie.

Von der T-Zell-Hypothese zur Autoimmunerkrankung

Bereits in den 1970er-Jahren diskutierten Forschende über eine Dysregulation der T-Zellen als Ursache der Minimal-Change-Erkrankung.¹ Tatsächlich prägen viele klinische Beobachtungen aus dieser Zeit das heutige Verständnis der Erkrankung: etwa der Zusammenhang zwischen Virusinfektionen und spontanen Remissionen oder die erhöhte Anfälligkeit für Pneumokokkeninfektionen. Auch die ausgeprägte Wirksamkeit von Kortikosteroiden wurde früh erkannt. Ebenso zeigte sich bereits damals, dass nephrotische Syndrome im Zusammenhang mit einem Hodgkin-Lymphom oder einer chronischen lymphatischen Leukämie auftreten können.¹ Der eigentliche pathogenetische Mechanismus blieb jedoch lange unklar – bis zur Identifikation von Anti-Nephrin-Antikörpern. Heute steht fest: Podozytopathien sind B-Zell-vermittelte Erkrankungen.²

Anti-Nephrin-Antikörper als diagnostischer Biomarker

Aktuelle Studien zeigen, dass etwa 70% der therapienaiven Erwachsenen mit Minimal-Change-Erkrankung und nephrotischer Proteinurie entsprechende Antikörper aufweisen. Bei Kindern liegt die Rate sogar bei bis zu 90%. Auch bei einem Teil der Patienten mit primärer FSGS konnten Anti-Nephrin-Antikörper nachgewiesen werden (Abb. 1).² «Die Antikörpertiter sind jedoch niedrig und kommerzielle Tests deshalb schwierig zu etablieren», erläuterte der Experte. Von grosser Bedeutung ist ausserdem, dass die Kinetik der Antikörper eng mit der Proteinurie korreliert: Die Anti-Nephrin-Antikörper nehmen ab, während sich nahezu parallel dazu auch die Proteinurie reduziert. Damit unterscheidet sich der Verlauf deutlich von anderen antikörpermediierten Erkrankungen. Beispielsweise der Phospholipase-A2-Rezeptor-positiven membranösen Glomerulonephritis: Hier nehmen zunächst die Antikörper ab, die Proteinurie geht allerdings erst nach einigen Monaten zurück.

Zudem gibt es Hinweise darauf, dass bereits Steroide allein die Antikörperspiegel senken und damit auch die Proteinurie bei der Minimal-Change-Erkrankung reduzieren können.² Dies spricht nicht nur für eine diagnostische Relevanz, sondern auch für eine direkte pathogenetische Rolle der Antikörper. Denn injiziert man gereinigtes IgG von Patienten mit Minimal-Change-Erkrankung in Tiermodelle, entwickeln diese ein nephrotisches Syndrom mit der typischen Fussfortsatzverschmelzung der Podozyten.² «Humane Antikörper können die Erkrankung also direkt auslösen», erklärte der Referent. Neue Daten aus China konnten Anti-Nephrin-Antikörper bei über 50% der unbehandelten Patienten mit Minimal-Change-Erkrankung sowie etwa 44% derjenigen mit FSGS nachweisen. Zudem zeigte sich bei Patienten, die antikörperpositiv waren, eine deutlich stärkere Proteinurie als bei antikörpernegativen Patienten.³ «Das spricht dafür, dass – ähnlich wie bei der membranösen Glomerulonephritis – vermutlich auch weitere Antikörper pathogenetisch relevant sind», so Kronbichler.

Interessant war ausserdem die Beobachtung, dass Personen, die sowohl positive Antikörper gegen IgM als auch gegen IgG aufwiesen, deutlich häufiger Rezidive entwickelten als Patienten mit nur einem Antikörpertyp oder ohne nachweisbare Antikörper.³

Neue diagnostische Perspektiven bei nephrotischen Syndromen

Der Antikörperstatus könnte zukünftig hilfreich sein, um Patienten mit erhöhtem Rezidivrisiko frühzeitig zu identifizieren, und zusätzlich die Therapieentscheidung unterstützen. Bei Kindern mit steroidsensitiven Verläufen kann ein positiver Anti-Nephrin-Antikörpernachweis die Diagnose einer autoimmunen Podozytopathie stützen. «Bei Kindern ohne Antikörpernachweis sollten wir dagegen eher eine Nierenbiopsie in Betracht ziehen», empfahl der Referent. Ein steroidresistenter Verlauf trotz positiver Antikörper spricht dafür, die immunsuppressive Therapie zu intensivieren, während bei negativem Antikörpertest genetische Untersuchungen im Vordergrund stehen (Abb. 2).⁴

Auch bei Erwachsenen könnte künftig diskutiert werden, bei eindeutig positiver Antikörperkonstellation und ansonsten unauffälligem Befund auf eine Nierenbiopsie zu verzichten und die Erkrankung als autoimmune Podozytopathie einzuordnen. Bei negativen Antikörperbefunden bleiben dagegen die Nierenbiopsie sowie ergänzende Verfahren wie konfokale Mikroskopie oder genetische Analysen weiterhin zentral für die Diagnostik (Abb. 2).⁴

«Bei Podozytopathien ist der Befund in der konfokalen Mikroskopie typisch», so der Experte. Charakteristisch sei ein sogenanntes «punctate staining» bzw. «dusting» – das sind punktförmige Veränderungen, die vermutlich Antigen-Antikörper-Ablagerungen in den Glomeruli widerspiegeln. Dieses Muster korreliert eng mit dem Ausmass der Fussfortsatzverschmelzung und tritt signifikant häufiger bei einer Verschmelzung von über 90% auf als bei sekundären Formen mit nur geringer Fussfortsatzabflachung.⁵

KDIGO-Leitlinien zunehmend überholt

Die aktuellen KDIGO-Leitlinien⁶ stammen aus dem Jahr 2021, enthalten allerdings – so die Meinung des Experten – aus heutiger Sicht bereits deutlich veraltete Therapiekonzepte. Bei der Initialtherapie der Minimal-Change-Erkrankung gelten Glukokortikoide nach wie vor als Erstlinientherapie, gefolgt von Cyclophosphamid, Calcineurin-Inhibitoren oder Mycophenolat. Rituximab wird dagegen häufig nur als spätere Therapieoption genannt. «Wenn man davon ausgeht, dass es sich um eine antikörpervermittelte Erkrankung handelt, sollte eine effektive B-Zell-Depletion jedoch der zentrale therapeutische Ansatz sein. Rituximab müsste daher eigentlich deutlich weiter vorne im Therapieschema stehen», erklärte der Experte.

Besonders kritisch bewertete er die frühe Empfehlung von Cyclophosphamid, das hochtoxisch ist: Bei häufig rezidivierenden oder steroidabhängigen Verläufen ohne Vorbehandlung gilt Cyclophosphamid weiterhin als Erstlinientherapie. Diese Empfehlung stütze sich allerdings auf ältere Daten.⁷ «Mit Remissionsraten von 55% war Cyclophosphamid damit nachweislich nicht besser wirksam als andere Substanzen», merkte der Referent an.

Auch Calcineurin-Inhibitoren zeigen bei autoimmunologischen Erkrankungen Schwächen. Zwar können Tacrolimus oder Ciclosporin initial wirksam sein, Rezidive nach dem Absetzen der Behandlung sind jedoch häufig.⁶ Die britische MINTAC-Studie konnte beispielsweise zeigen, dass Tacrolimus und Steroide hinsichtlich kompletter Remissionen vergleichbar wirksam sind. Problematisch ist jedoch die hohe Rezidivrate nach Reduktion oder Absetzen der Therapie: Sowohl unter Tacrolimus als auch unter Steroiden traten nahezu bei allen Patienten Rezidive auf.⁸

B-Zell-Depletion als neuer therapeutischer Ansatz

Eine chinesische Metaanalyse sowie multizentrische Registerdaten aus Europa und Nordamerika zeigten bei der Minimal-Change-Erkrankung beeindruckende Remissionsraten unter einer B-Zell-depletierenden Therapie mit Rituximab. In Kombination mit Glukokortikoiden erreichten so über 90% der Patienten eine komplette Remission.^9,10

Allerdings wird auch hier deutlich, dass Rezidive weiterhin ein häufiges Problem darstellen. Selbst nach erfolgreicher Therapie entwickeln etwa 40% der Patienten innerhalb von drei Jahren erneut ein nephrotisches Syndrom (Abb. 3).¹⁰ Rituximab ist daher keine kurative Therapie, sondern vielmehr eine effektive Strategie zur Remissionsinduktion und Rezidivkontrolle.

Die Behandlung der primären FSGS bleibt deutlich schwieriger als jene der Minimal-Change-Erkrankung, da die Erkrankung histologisch und pathogenetisch ausgesprochen heterogen ist. Italienische Daten zeigten, dass ein früheres Steroidansprechen sowie eine Proteinurie unter 5g zum Zeitpunkt der Rituximab-Gabe wichtige Prädiktoren für ein Therapieansprechen sind. Nach sechs Monaten erreichten etwa 50% der Patienten eine Remission. Sprachen die Patienten initial nicht auf die Behandlung an, brachten zusätzliche Gaben von Rituximab meist keinen weiteren Nutzen.¹¹ Diese Ansprechraten konnte der Experte mit eigenen Daten bestätigen: Komplette und partielle Remissionen waren dabei in etwa gleich häufig. Zudem entwickelten viele Patienten später erneut Rezidive.¹⁰ Rituximab zeigte dabei insgesamt eine gute Verträglichkeit, schwere Infektionen traten nur bei rund 10% der Patienten auf.¹¹

Eine grössere ägyptische Multicenter-Studie mit 160 Patienten berichtete über ein besseres Gesamtansprechen: 34% komplette und 40% partielle Remissionen. Dabei zeigten selbst Non-Responder noch eine gewisse Reduktion der Proteinurie. Wichtige Faktoren für ein gutes Ansprechen waren auch hier eine Steroidabhängigkeit und eine anhaltende B-Zell-Depletion. Kam es – wahrscheinlich durch eine Unterdosierung von Rituximab – bereits nach sechs Monaten zu einer Repopulation der B-Zellen, war das Therapieansprechen deutlich schlechter.¹²

Remission als entscheidender prognostischer Faktor

Das Erreichen einer Remission scheint zudem wesentlich für die renale Langzeitprognose zu sein: Tatsächlich blieb die GFR bei Patienten mit kompletter Remission über einen Zeitraum von drei Jahren weitgehend stabil, während sie um rund 11 ml/min/1,73m² abnahm, wenn die Betroffenen nicht auf die Therapie ansprachen.¹⁰ Daraus ergibt sich für den Experten eine klare therapeutische Konsequenz: «Die Remission muss das zentrale Ziel in der Behandlung von Podozytopathien sein.» Beim rezidivfreien Überleben gab es keine wesentlichen Unterschiede hinsichtlich der zugrunde liegenden Entität, des Remissionsstatus, des Steroidansprechens oder sogar der Rituximab-Dosis.¹⁰

Obinutuzumab: das «neue Rituximab»?

«Die Zukunft liegt wahrscheinlich in einer stärkeren und länger anhaltenden B-Zell-Depletion», betonte der Referent. Obinutuzumab, ein glykoengineerter CD20-Antikörper der zweiten Generation mit verbesserter Gewebepenetration und stärkerer B-Zell-Depletion im Vergleich zu Rituximab, zeigte in ersten Studien vielversprechende Ergebnisse. Bei Kindern mit steroidabhängigem nephrotischem Syndrom führte die Therapie zu einer prolongierten B-Zell-Suppression und lang anhaltenden Remissionen.¹³

Retrospektive Vergleiche bei Patienten mit membranöser Glomerulonephritis untermauern ebenfalls seine höhere Effektivität gegenüber Rituximab. Unter Obinutuzumab wurden häufiger eine Antikörpernegativität und vollständige Remissionen erreicht. In einzelnen Analysen lagen die Remissionsraten nahezu bei 100%.¹⁴ «Obinutuzumab könnte damit künftig eine zentrale Rolle in der Therapie nephrotischer Syndrome einnehmen und Rituximab langfristig ablösen», so der Experte.

Steroidreduktion als Therapieziel

Parallel dazu etabliert sich zunehmend das Ziel, die Steroidgabe konsequent zu reduzieren. Dieser Ansatz ist klinisch hochrelevant, denn die klassische Langzeittherapie mit hoch dosierten Glukokortikoiden ist mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden, darunter Diabetes mellitus, Osteoporose, Infektionen oder psychiatrische Komplikationen.

Neue Studien untersuchen deshalb gezielt verkürzte Steroidregime bzw. steroidfreie Konzepte in Kombination mit B-Zell-depletierenden Therapien.¹⁵ So untersucht die französische RIFIREINS-Studie nach steroidinduzierter Remission die Rezidivwahrscheinlichkeit unter Rituximab im Vergleich zu einer Steroidreduktion. Parallel dazu läuft eine Studie, in der Obinutuzumab als Erstlinientherapie mit einer Glukokortikoid-basierten Behandlung verglichen wird. Erwartet werden ausserdem Ergebnisse einer britischen Studie mit Patienten mit Minimal-Change-Erkrankung und FSGS, in der zwei unterschiedliche Glukokortikoid-Regime untersucht werden.¹⁵ «Auch hier zeigt sich klar der Trend zu einer Reduktion der kumulativen Steroidexposition», betonte der Referent. Seiner Einschätzung nach werden Glukokortikoide zwar weiterhin Teil der Erstlinientherapie bleiben, künftig jedoch deutlich kürzer und stärker individualisiert eingesetzt werden.

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