Welche Studienergebnisse werden Einzug in die klinische Praxis finden?

Jatros

04.04.2019

Bereits zum sechsten Mal fand am 11. Jänner 2019 das von Universimed und der ABCSG organisierte Post-SABCS-Meeting statt. Diese Veranstaltung hat sich somit schon als Fixpunkt für alle Ärzte, die Brustkrebspatientinnen behandeln, etabliert. Ebenso Tradition hat auch die Paneldiskussion, die immer im Anschluss an die Vortragsreihe auf der Agenda steht. Die Moderation hatten in diesem Jahr Univ.-Prof. Dr. Marija Balic, Medizinische Universität (MU) Graz, und Univ.-Prof. Dr. Günther Steger, MU Wien, inne. <hr /> <h2>Was ist die klinische Konsequenz beim residualen TNBC nach NACT (neoadjuvanter Chemotherapie)?</h2> Die Frage leitet sich aus dem Vortrag von Dr. Nicholas Navin mit dem Titel &bdquo;Breast Tumor Evolution and Intratumor Heterogeneity – Insights from Single Cell Genomics“ ab, der in einer Plenary Lecture am SABCS-Kongress1 abgehalten worden ist. Navin berichtete u. a. über die Entwicklung einer Chemoresistenz bei TNBC. Zu diesem Thema wurde von der Gruppe um Navin auch ein Paper publiziert.2 Es ist bekannt, dass Patientinnen ohne pCR (pathologisch komplette Remission) nach einer NACT eine schlechtere Prognose aufweisen als jene, die eine pCR erreichen.3 Fitzal: Für die Änderung des Standard of Care (SOC) würden wir noch weitere Daten benötigen, um eine Modifikation in der adjuvanten Therapie durchzuführen. Zurzeit sehe ich bei diesen Fällen keine weitere systemische Therapie. Steger: Zur &bdquo;ANA-Strategie“ – adjuvant nach neoadjuvant – liegen ja bislang nur wenige Studien vor, und jetzt gibt es zwei, drei Studien, die aber widersprüchliche Daten liefern. Singer: Wir müssen noch viel klarer jene Patientinnen identifizieren, die möglicherweise von einer adjuvanten Therapie profitieren. Wir sind noch nicht so weit, dass wir das generell beim TNBC empfehlen können. Das Vorgehen in dieser Situation ist immer eine individuelle Entscheidung, die man mit der Patientin diskutieren sollte. Ich glaube auch, dass Subgruppenanalysen uns nicht helfen, eine Antwort darauf zu finden. Mir fehlt immer noch eine vernünftig konzipierte prospektive Studie, in der das untersucht wird. Balic: Dieser Meinung bin ich auch. Was wir jedoch gelernt haben ist, dass ein Residualtumor nach der neoadjuvanten Chemotherapie (CTx) prognostisch sehr ungünstig ist und dass es sich bei diesen Patientinnen um eine Subpopulation handelt, bei der wir uns bemühen sollten, die Prognose zu verbessern. Egle: In diesem Kollektiv, das eine sehr schlechte Prognose aufweist – die Hälfte der Patientinnen entwickelt innerhalb von ein bis zwei Jahren ein Rezidiv – ist es wichtig, mit den Patientinnen zu diskutieren, ihnen mitzuteilen, dass es eine Option gäbe, und die Entscheidung mit der Patientin zu treffen. Es ist die Frage, ob sie bereit ist, nach der schwierigen Zeit unter der NAC erneut eine CTx zu erhalten. Gampenrieder (Publikum): Es ist wichtig zu unterscheiden, ob nach einer experimentellen vs. Standard-NACT noch ein Residualtumor vorliegt. Wenn nach einer Standard-NACT keine pCR vorliegt, würde ich schon eine adjuvante CTx verabreichen. Steger: Bei Vorliegen einer pCR hingegen wäre eine Weiterbehandlung im adjuvanten Setting eine Vorgehensweise, die weit vom SOC entfernt ist. Für Patientinnen ohne pCR hingegen sollten wir dringend gute Studien konzipieren, um diese Fragestellung besser beantworten zu können – das Potenzial dazu haben wir in der ABCSG und generell in Österreich. Das ist die Take-Home-Message zu dieser Thematik. Gibt es vonseiten der Strahlentherapie dazu etwas anzumerken? Wird beim Nicht-Erreichen einer pCR anders bestrahlt? Widder: Das ist auch für uns schwierig zu beantworten. Wir besprechen das im Team und mit der Patientin und stratifizieren nach Risikofaktoren, sodass daraus eine individuelle Vorgangsweise resultiert. Es gibt leider sehr wenige &bdquo;harte“ Daten dazu. <h2>Nodale Radiatio bei N1–3+ oder nur bei N4+?</h2> Dodwell hat am SABCS eine Metaanalyse von randomisierten Studien präsentiert. Daraus geht hervor, dass in Studien, die zwischen 1989 und 2003 durchgeführt worden sind, eine nodale Radiatio zu einer Senkung des Mortalitätsrisikos geführt hat. Allerdings war der Benefit nur bei Patientinnen mit einem Befall von ≥ 4 Lymphknoten vs. jene mit N1–3+ besonders ausgeprägt.4 Widder: Bei N4+ praktizieren wir die Radiatio, bei N1–3 fließen andere Risikofaktoren in die Entscheidung ein: Rezidivrisiko, Tumorgröße, Grading, und es ist auch relevant, wie viele Lymphknoten entnommen worden sind. Fitzal: Bei N1–3 würde man die Radiatio weniger in Betracht ziehen, aber sicher nicht bei allen Patientinnen. Entscheidend ist auch, ob eine Axilladissektion (ALND) durchgeführt worden ist oder nicht, und auch das Alter ist ein zu berücksichtigender Faktor. Ich hoffe schon, dass die Strahlentherapie in diesem Bereich noch mehr reduziert wird. Widder: Generell wurden im Laufe der vergangenen Jahre in der Strahlentherapie Reduktionen vorgenommen – von größeren auf kleinere Felder, d. h., die Therapie ist viel zielgerichteter geworden und die Therapieplanung erfolgt immer mindestens in 3D. <h2>cN1/cN0 nach NACT – SNB oder ALND</h2> Patientinnen, die vor der NACT eine Lymphknotenpositivität aufgewiesen und danach ein Downstaging erfahren haben, d. h. nach der NACT als cN0 eingestuft werden, sind ein heftig diskutiertes Thema. Am SABCS 2018 wurden drei prospektive klinische Studien5–7 zu Patientinnen präsentiert, bei denen vor der NACT entweder eine Feinnadelbiopsie oder eine SNB durchgeführt worden war und die bioptisch als cN1 eingestuft worden waren. Dabei wurde untersucht, wie viele davon nach der NACT eine pCR aufgewiesen haben. Der Prozentsatz von 455, 786 bzw. 647 ist nicht unbeträchtlich. In seinem Vortrag am Post-SABCS-Meeting betonte Univ.-Prof. Florian Fitzal, MU Wien: &bdquo;Das ist insofern eine wichtige Message, als bei diesen Patientinnen nach der NACT unbedingt eine Sentinel-Lymphknotenbiopsie (SNB) und nicht gleich eine axilläre Lymphknotendissektion (ALND) erfolgen soll. So wird das aber leider noch nicht überall praktiziert.“ Egle: In Innsbruck führen wir immer einen SNB durch. Es erfolgt prätherapeutisch eine sonografisch gesteuerte Clip- Markierung und es wird histologisch auf die Positivität untersucht. Singer: Ich glaube, das ist eine Strategie, die zunehmend Eingang in die klinische Praxis gefunden hat, indem man versucht, eine gezielte radiologische Punktion eines klinisch auffälligen Lymphknotens zu gewinnen. So kann man sich mit einem sehr viel besseren Gewissen für die Durchführung einer SNB entscheiden. Bjelic-Radisic (Publikum): Ich möchte erwähnen, dass das Verfahren der Clip- Markierung schon Eingang in die NCCNund in die S3-Leitinien gefunden hat. Balic: Vor allem die nicht operativ tätigen Fachärzte diskutieren dieses Thema immer wieder. Wir als internistische Onkologen haben oftmals Sicherheitsbedenken, wenn wir auf gewisse Maßnahmen verzichten. Ich bin da immer pragmatisch: Wenn wir uns dafür entscheiden, sollten wir zumindest Registerdaten dazu generieren, damit wir wissen, wie gut wir sind. Für mich bleibt immer zu bedenken, ob in allen Krankenhäusern das Prozedere so abläuft wie in den klinischen Studien, in denen diese Daten generiert worden sind. Letztendlich tragen wir die Verantwortung für die Sicherheit unserer Patientinnen. Fitzal: Es muss auch klar sein: Wenn wir das nicht machen, erhöhen wir die ALND-Rate dramatisch. <h2>Ist Alpelisib reif für die klinische Praxis?</h2> In der randomisierten Phase-III-Studie SOLAR-1 wurde der PIK3CA-Inhibitor Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant (FUL) vs. FUL + Placebo an Patientinnen mit fortgeschrittenem HR+/HER2-negativem Mammakarzinom geprüft. Dabei wurde festgestellt, dass Patientinnen mit dem Nachweis einer PIK3CA-Mutation in besonderem Ausmaß von der Kombinationsstrategie profitieren. Gegenüber der FUL-Monotherapie wurde in dieser Kohorte eine PFS-Verlängerung um 5,3 Monate verzeichnet (11,0 vs. 5,7 Monate; HR: 0,65; p=0,00065).8 Singer: Zugelassen ist der PIK3CA-Inhibitor noch nicht, aber die Ergebnisse der Studie SOLAR-1 sind sehr interessant und vielversprechend. Sie zeigen, dass es einen Biomarker gibt – die PIK3CA-Mutation: Es gibt spezifische Segmente, sog. Hotspots, auf dem Gen, die man auf Mutationen untersuchen kann, und wenn diese nachgewiesen werden, ist das Enzym defekt. Und in diesen Fällen scheint Alpelisib besonders gut zu wirken. Eine ganz wichtige Frage ist auch, in welcher Linie wir es im Rahmen des therapeutischen Algorithmus einsetzen würden. Wohl eher nach einem CDK4/6- Inhibitor. Wenn auch die mit CDK4/6-Inhibitor vorbehandelte Subgruppe in der Studie klein war, konnte gezeigt werden, dass Alpelisib in diesem Kollektiv wirksam ist. Steger: Damit können wir die CTx wieder weiter nach hinten hinausschieben. Balic: Ergänzend möchte ich anführen, dass der PIK3CA-Status mittels Liquid Biopsy bestimmbar ist. Das sind genau die Ansätze, die klinisch relevant werden. Wir haben auch viel Erfahrung mit &bdquo;Next Generation Sequencing“(NGS)-basierten Methoden gesammelt. Singer: Man muss auch bedenken, dass die PIK3CA-Mutation relativ früh im Verlauf auftritt bzw. oft schon in DCIS vorliegt. Steger: Das ist eine wichtige Message: Wenn wir ein Medikament bekommen, das von einem prädiktiven Faktor abhängt, benötigen wir auch die Logistik und die breite Verfügbarkeit der Bestimmung dieses prädiktiven Faktors. Wir rasch kann am Präparat die Mutationsstatuserhebung erfolgen?7 Singer: Die Analyse via NGS ist über Nacht möglich, das Thema ist die Präparation. Ich denke, dass wir diesbezüglich realistischerweise mit einer Woche rechnen müssen, bis wir das Ergebnis erhalten. Steger: Ein bis zwei Wochen wäre aus klinischer Perspektive durchaus als akzeptabel zu bezeichnen. Singer: Man muss sich überlegen, wie man im metastasierten Setting vorgeht. Ich denke, dass man in naher Zukunft – bis zur Zulassung wird es nicht mehr so lange dauern – bei HR-positiven Patientinnen bei Diagnose die Bestimmung des PIK3CA-Status fordern wird müssen. Auch wenn diese Patientinnen zuerst eine andere Therapie erhalten, hat man dann bereits die relevante Information, wenn man Alpelisib verabreichen möchte. Fitzal: Wenn wir davon ausgehen, dass die nächste Therapieoption Everolimus wäre – und dazu haben wir keine prädiktiven Marker und die Verträglichkeit ist schlechter als unter Alpelisib –, sehe ich in diesem Zusammenhang den PIK3CAInhibitor schon als große Hoffnung. <h2>Sind 5 mg (oder 10 mg) Tamoxifen eine sinnvolle Option für Patientinnen mit DCIS?</h2> In einer italienischen Studie9 wurde die Einnahme einer reduzierten Dosis von Tamoxifen (TAM; 5 mg/Tag) bei Patientinnen mit einem duktalen Carcinoma in situ (DCIS), lobulären CIS und atypischer duktaler Hyperplasie vs. Placebo untersucht. 500 Patientinnen (Alter 9 Bereits in einer im Jahr 2003 publizierten Studie wurde gezeigt, dass mit niedrigen Dosierungen (1 und 5 mg) eine ähnliche Wirkung auf den Proliferationsmarker Ki-67 erzielt werden kann wie mit der 20-mg-Dosis.10 Tatsächlich wurde auch in der am SABCS 2018 präsentierten Studie der primäre Endpunkt – die Inzidenz an invasiven BC und DCIS – erreicht: Das Risiko für die Entwicklung eines invasiven BC bzw. DCIS wurde unter TAM um 52 % reduziert.9 Balic: Ich glaube, die sekundäre Prävention (Anm.: nach Bestrahlung) ist schon eine der Optionen, die man mit der Patientin besprechen kann. Bei uns ist die 5 mg-Dosis nicht verfügbar. Steger: Standard ist diese Therapie nicht aufgrund dieser Daten. Singer: Es sind aber interessante Daten, die erstmalig zeigen, dass auch so niedrige Dosierungen effektiv sind. Balic: Aber so wie immer ist es eine individuelle Entscheidung. Ich war vor Kurzem mit so einer Fragestellung konfrontiert: Es handelte sich um eine Patientin, die TAM sehr schlecht vertragen hat. Sie hatte einen invasiven Tumoranteil von 3 mm, der Rest war ein DCIS. Unter der 10 mg-Dosierung ist es ihr dann tatsächlich besser gegangen. <h2>TNBC, BRCA-Positivität, PD-L1+: Was ist die optimale Therapieabfolge?</h2> Erstmals scheint auch die Immuntherapie (IO) im Behandlungsalgorithmus beim BC Platz zu finden: In der Studie IMpassion 130 wurden TNBC-Patientinnen zum Erhalt von Atezolizumab + nab-Paclitaxel (nab-Pac) bzw. einer nab-Pac-Monotherapie randomisiert. Bei Stratifizierung nach dem PD-L1-Status (PD-L1 < vs. ≥1 % ) zeigte sich, dass Patientinnen mit einem PD-L1- Status ≥ 1 % in besonderem Ausmaß von der IO profitieren: Das PFS lag vs. das der Kontrollgruppe bei 7,5 vs. 5,0 Monaten, das OS bei 25,0 vs. 15,5 Monaten.11 Singer: Bei Patientinnen mit metastasiertem TNBC, die eine BRCA-Mutation und eine PD-L1-Positivität ≥1 % aufweisen, wäre meine erste Wahl nach Zulassung Atezolizumab, da ja aus der Studie IMpassion 130 auch hervorgeht, dass die Substanz in Kombination mit Nab-Paclitaxel zu einem Überlebensvorteil führt. Als Folgetherapie würde wahrscheinlich ein PARP-Inhibitor zum Einsatz kommen. Bei den BRCA-positiven PD-L1-negativen Patientinnen würde ich in der Erstlinie relativ rasch eine PARP-Inhibitortherapie initiieren. Bei den BRCA-negativen Patientinnen würde ich eine Testung auf PIK- 3CA durchführen lassen. Das sind die Biomarker, die wir den Patientinnen bis Ende 2019, Anfang 2020 anbieten werden können. Balic: Wichtig ist auch das Training der Pathologen dahingehend, wie die Testungen durchzuführen und wie die Ergebnisse zu beschreiben sind. Bei den TNBCPatientinnen müssten diese Testungen vorab gemacht werden. Teilnehmer Panel-Diskussion: Univ.-Prof. Dr. Marija Balic, MU Graz (Moderation) OA Dr. Daniel Egle, MU Innsbruck Univ.-Prof. Dr. Florian Fitzal, MU Wien Univ.-Prof. Dr. Christian Singer, MU Wien Univ.-Prof. Dr. Günther Steger, MU Wien (Moderation) Univ.-Prof. Dr. Joachim Widder, MU Wien Quelle: 6. Post-SABCS, 11. Jänner 2019, Wien <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Navin N: SABCS 2018; Plenary Lecture 1, 5. Dezember 2018, San Antonio 2 Kim C et al.: Cell 2018; 173: 879-893. e13 3 Liedtke C et al.: J Clin Oncol. 2008; 26: 1275-1281 4 Dodwell D et al.: SABCS 2018; Abstract #GS4-02 5 Kolberg H-C et al.: SABCS 2018; Spotlight Session 8 am 7. Dezember 2018: PD8-02 6 Liedke C et al.: SABCS 2018; Spotlight Session 8 am 7. Dezember 2018: PD8-03 7 Blumencranz P et al.: SABCS 2018; Spotlight Session 8 am 7. Dezember 2018: PD8-04 8 Juric D et al.: SABCS 2018: Abstract #GS3-07 9 Decensi A et al.: SABCS 2018: General Session 3 am 6. Dezember 2018: GS3-01 10 Decensi A et al.: J Natl Cancer Inst 2003; 95: 779-790 11 Emens LA et al.: SABCS 2018: Abstract #GS1-04 </div>

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