Viele Fortschritte und Wissenszuwachs über die gesamte Entität

Mit mehr als 850 Abstracts wurde den etwa 6000 Teilnehmern des San Antonio Breast Cancer Symposium 2020 ein virtuelles Treffen auf hohem Niveau geboten. Zu den wichtigen Botschaften gehört, dass sich die Therapielandschaft für Patientinnen mit tripelnegativem Mammakarzinom (TNBC) erweitern wird. Aber auch in den Bereichen des frühen und metastasierten Settings der HER2-negativen, hormonrezeptorpositiven Erkrankung gab es Berichtenswertes.

HER2–, HR+ Mammakarzinom

Bei der frühen HER2-negativen (HER2–), hormonrezeptorpositiven (HR+) Erkrankung betrafen die wichtigsten Studien die (neo)adjuvante Therapie mit den – im metastasierten Setting bereits etablierten – CDK4/6-Inhibitoren sowie Untersuchungen zur Optimierung der Therapieentscheidung.

Adjuvante Therapie mit Abemaciclib plus endokrine Therapie

In der offenen Phase-III-Studie MonarchE wurde die adjuvante Gabe von Abemaciclib plus endokrine Therapie gegenüber einer alleinigen endokrinen Therapie über eine Dauer von 2 Jahren untersucht.¹ Eingeschlossen wurden 5637 Patientinnen mit HER2–, HR+ Mammakarzinom nach Resektion und gegebenenfalls Radiatio und/oder Chemotherapie. Die Patientinnen wiesen laut Einschlusskriterien ≥4 positive Lymphknoten oder 1–3 positive Lymphknoten plus Grad-3-Erkrankung, eine Tumorgrösse ≥5cm oder Ki-67 ≥20% auf und hatten somit ein hohes Risiko für einen Tumorprogress. Primärer Endpunkt der Studie war das Überleben frei von invasiver Erkrankung (IDFS). Mit einer Nachbeobachtungszeit von 19 Monaten betrug die 2-Jahres-IDFS-Rate 92,3% im Kombinationsarm versus 89,3% im Kontrollarm, das Risiko für eine invasive Erkrankung wurde um 29% reduziert (HR:0,71; 95% CI: 0,58–0,87; p=0,0009). Auch das Fernmetastasen-freie Überleben (DRFS) konnte durch die zusätzliche Abemaciclib-Gabe verlängert werden (HR:0,69; 95% CI: 0,55–0,86; p=0,0009). 2498 der eingeschlossenen Patientinnen wiesen eine hohe Ki-67-Expression auf. In dieser Population wurde durch Abemaciclib eine 31%ige Reduktion des ID-Risikos erreicht (HR:0,69; 95% CI: 0,51–0,92). Nach 2 Jahren lebten 91,6% versus 87,1% dieser Patientinnen ohne invasive Erkrankung. Auch bezüglich des DRFS profitierten Patientinnen mit hoher Ki-67-Expression von Abemaciclib (HR:0,61; 95% CI: 0,44–0,83). Die 2-Jahres-DRFS-Rate betrug 93,6% versus 88,5%.

Palbociclib plus endokrine Therapie nach neoadjuvanter Chemotherapie nicht wirksam

Erste Ergebnisse der doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie PENELOPE-B zeigen keine verbesserte Prognose durch die zusätzliche Gabe von adjuvantem Palbociclib zur endokrinen Therapie bei Patientinnen mit HER2–, HR+ Mammakarzinom und hohem Rückfallrisiko nach neoadjuvanter Chemotherapie.² 1250 Patientinnen mit unvollständigem pathologischem Ansprechen nach Taxan-haltiger neoadjuvanter Therapie und hohem Rückfallrisiko, definiert als CPS-EG-Score ≥3 oder CPS-EG-Score 2 plus positive Lymphknoten, wurden in die Studie eingeschlossen und erhielten 13 Zyklen Palbociclib oder Placebo sowie eine endokrine Standardtherapie über die Dauer von 1 Jahr. Die Studie konnte ihren primären Endpunkt, eine Verlängerung des IDFS, nicht erreichen. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 43 Monaten wurde kein Unterschied bezüglich des IDFS zwischen dem Palbociclib- versus den Kontrollarm gesehen (HR:0,93; 95% CI: 0,74–1,17; p=0,525). Nach 2 Jahren wurde noch eine absolute Differenz der IDFS-Raten von 4,3% (2-Jahres-IDFS-Rate: 88,3% vs. 84%) beobachtet, die aber nach 4 Jahren auf 0,6% zurückging (4-Jahres-IDFS-Rate: 73% vs. 72,4%). Auch bezüglich des Gesamtüberlebens (OS) wurde kein Unterschied gesehen (HR:0,87; 95% CI: 0,61–1,22; p=0,420). Es traten im Palbociclib-Arm allerdings signifikant häufiger Nebenwirkungen Grad ≥3 auf (80% vs. 20%; p<0,001), insbesondere hämatologische Ereignisse (73% vs. 1%; p<0,001). Es wurden 8 fatale Nebenwirkungen berichtet.

Intrinsischer Subtyp möglicherweise prognostischer Marker für Ribociclib-Therapie

Um den prognostischen und prädiktiven Wert der intrinsischen Subtypen Luminal-A, Luminal-B, HER2-«enriched» und «basal-like» für eine endokrine Therapie und Ribociclib bei Patientinnen mit HER2–, HR+ fortgeschrittenem Brustkrebs zu untersuchen, wurden Daten der klinischen Studien MONALEESA-2, -3 und -7 herangezogen.³ In allen drei Studien wurde ein signifikanter PFS-Vorteil von Ribociclib gegenüber Placebo gezeigt. Insgesamt wurden 1160 Tumorproben, davon 672 von Patientinnen des Ribociclib- und 488 des Placeboarms, verwertet.

Der Zusammenhang zwischen intrinsischem Subtyp und PFS war in beiden Therapiearmen statistisch signifikant. Im Vergleich mit dem Luminal-A-Subtyp war das Risiko für einen Progress für Patientinnen mit dem Luminal-B-Subtyp um das 1,41-Fache, mit HER2-«enriched» Erkrankung um das 2,30-Fache und im «basal-like» Subtyp um das 3,97-Fache erhöht. Ausgenommen die Patientinnen mit Tumoren vom «basal-like» Subtyp profitierten alle mit einem signifikant verlängerten PFS von der Ribociclib-Therapie (Tab. 1). Den grössten Nutzen von Ribociclib wiesen Patientinnen vom Subtyp HER2-«enriched» auf (HR:0,389; p<0,0001). Patienten mit dem «basal-like» Subtyp zeigten keinen Nutzen (HR:1,15; p=0,767), allerdings war die Stichprobengrösse sehr klein und das Ergebnis sollte daher mit Vorsicht interpretiert werden.

Therapieentscheidung bei RS ≤25 abhängig vom Menopausenstatus

HER2–, HR+ Brustkrebspatientinnen mit einem Oncotype DX Breast Recurrence Score (RS) von 26–100 profitieren im Allgemeinen von einer Chemotherapie. Dies ist nicht klar für Patientinnen mit einem RS von 0–25 und 1–3 positiven Lymphknoten. Die randomisierte Phase-III-Studie RxPONDER untersuchte 5083 post- und prämenopausale Patientinnen mit nodal-positivem, HER2–, HR+ Mammakarzinom an 632 Prüfzentren.⁴ Die Patientinnen erhielten randomisiert eine endokrine oder eine chemoendokrine Therapie. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,1 Jahren wurden 447 Fälle einer invasiven Erkrankung beobachtet. Da eine signifikante Interaktion zwischen Chemotherapie und Menopausenstatus festgestellt wurde, werteten die Wissenschaftler postmenopausale (n=3350) und prämenopausale Patientinnen (n=1665) in separaten Analysen aus. Postmenopausale Patientinnen zeigten laut den beim SABCS präsentierten Ergebnissen der RxPONDER-Studie keine Verlängerung IDFS durch die Chemotherapie (HR:0,97; 95% CI: 0,78–1,22; p=0,82), wohingegen prämenopausale Patientinnen signifikant von der Chemotherapie profitierten (HR:0,54; 95% CI: 0,38–0,76; p=0,0004). Nach 5 Jahren lebten 91,6% versus 91,9% der postmenopausalen sowie 94,2% versus 89,0% der prämenopausalen Patientinnen ohne invasive Erkrankung. Innerhalb der Subpopulation der prämenopausalen Patientinnen wurde trotz geringer Zahl an Ereignissen bereits ein verlängertes OS beobachtet (HR:0,47; 95% CI: 0,24–0,94; p=0,032).

Tesetaxel verlängert progressionsfreies Überleben nach Taxantherapie

Tesetaxel ist ein neues orales Taxan, das in der multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie CONTESSA in Kombination mit einer reduzierten Dosis Capecitabin (1650mg/m²) versus alleiniges Capecitabin (2500mg/m²) bei insgesamt 674 Patientinnen mit HER2-negativem, hormonrezeptorpositivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs und vorangegangener Taxanbehandlung geprüft wurde.⁵ Tesetaxel wird in einer Dosis von 27mg/m² einmal alle 3 Wochen eingenommen und benötigt keine antiallergische Prophylaxe. Die CONTESSA-Studie erreichte ihren primären Endpunkt: Das PFS wurde durch die zusätzliche Gabe von Tesetaxel von median 6,9 auf 9,8 Monate signifikant verlängert (HR:0,72; 95% CI: 0,57–0,89; p=0,003) (Abb. 1). In einer Subgruppenanalyse wurde ein Vorteil für die Kombinationstherapie in allen untersuchten Populationen gesehen. Es sprachen 57% der Patienten im Kombinations- versus 41% im Capecitabin-Arm auf die Studienmedikation an (p=0,0002). Die häufigsten Nebenwirkungen ≥Grad 3 waren Neutropenie (70,9% vs. 8,3%), Diarrhö (13,1% vs. 8,9%) und febrile Neutropenie (13,1% vs. 1,2%). Die Therapie brachen 4,2% versus 1,5% der Patienten aufgrund einer Neutropenie oder febrilen Neutropenie ab. Insgesamt kam es bei 23,1% versus 11,9% der Patienten unter Tesetaxel/Capecitabin bzw. Capecitabin zu einem Abbruch der Studienmedikation aufgrund von Nebenwirkungen. Die Raten an Grad-≥3-Neuropathie (5,9%) und Grad-2-Alopezie (8,0%) waren im experimentellen Arm gering.

Kein Erfolg mit Entinostat plus endokrine Therapie

Die endokrine Resistenz ist ein klinisches Problem in der Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs. Mit einer Histon-Deacetylase(HDAC)-Inhibitor-Therapie wurden in Phase-II-Studien vielversprechende Ergebnisse erzielt. In der multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie E2112 der ECOG-ACRIN-Cancer-Studiengruppe wurde daraufhin der HDAC-Inhibitor Entinostat in Kombination mit Exemestan bei Patientinnen mit fortgeschrittenem, HER2-negativem, hormonrezeptorpositivem Brustkrebs eingesetzt.⁶ Eingeschlossen wurden insgesamt 608 Patientinnen, die nach einer nicht steroidalen Aromataseinhibitor-Therapie progredient waren. Eine vorangegangene Chemotherapie in der metastasierten Situation oder eine Therapie mit Fulvestrant und einem CDK4/6-Inhibitor waren erlaubt, aber kein Einschlusskriterium. Die Studie konnte keinen Vorteil durch die Entinostat-Gabe identifizieren. In der finalen Analyse der E2112-Studie, die beim SABCS präsentiert wurde, betrug das mediane PFS 3,3 versus 3,1 Monate (HR:0,87; 95% CI: 0,67–1,13; p=0,30), das mediane OS 23,4 versus 21,7 Monate (HR:0,99; 95% CI: 0,82–1,21; p=0,94) und die Ansprechrate 4,6% versus 4,3%. In einer pharmakodynamischen Analyse wurde bestätigt, dass bei Entinostat-behandelten Patienten HDAC inhibiert wurde, sodass davon auszugehen ist, dass dieser Signalweg wahrscheinlich keine grössere Rolle bei der endokrinen Resistenzentwicklung spielt.

Tripelnegatives Mammakarzinom

Pembrolizumab in Erstlinientherapie wirksam

Die Immuntherapie mit Pembrolizumab plus Chemotherapie zeigt in der KEYNOTE-355-Studie einen Therapievorteil gegenüber alleiniger Chemotherapie bei Patientinnen mit tripelnegativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom.⁷ 847 Patientinnen erhielten 2:1-randomisiert eine Chemotherapie mit nab-Paclitaxel, Paclitaxel oder Gemcitabin plus Carboplatin sowie Pembrolizumab oder Placebo. Ein Cross-over in den Pembrolizumab-Arm war nicht erlaubt. Es erfolgte eine Stratifizierung nach Art der Chemotherapie, PD-L1-Status und vorangegangener (neo)adjuvanter Chemotherapie. Die primären Endpunkte waren das PFS und das OS bei Patientinnen mit PD-L1-positiven Tumoren sowie in der ITT-Population. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 26 Monaten wurde ein PFS-Vorteil für die Pembrolizumab-haltige Therapie in allen CPS(kombinierter positiver Score)-Populationen festgestellt. Das mediane PFS betrug im Placeboarm für alle CPS-Populationen 5,6 Monate. Im Vergleich dazu lebten Patientinnen im Pembrolizumab-Arm mit einem CPS ≥10 median 9,7 Monate ohne Progress (HR:0,65; 95% CI: 0,49–0,86), mit einem CPS ≥1 median 7,6 Monate (HR:0,74; 95% CI: 0,61–0,90) und in der ITT-Population median 7,5 Monate (HR:0,82; 95% CI: 0,69–0,97). Der PFS-Vorteil wurde unabhängig vom Chemotherapie-Partner gesehen. Es sprachen 53,2% versus 39,8% (CPS ≥10), 45,2% versus 37,9% (CPS ≥1) bzw. 41,0 versus 35,9% (ITT) der Patienten auf die Studienmedikationen an. Die Dauer des Ansprechens betrug im Pembrolizumab-Arm 19,3 Monate bei Patienten mit CPS ≥10, 10,1 Monate bei Patienten mit CPS ≥1 und 10,1 Monate in der ITT-Population. Im Placeboarm wurde eine Dauer des Ansprechens zwischen 6,4 und 7,3 Monaten beobachtet. Die zusätzliche Pembrolizumab-Gabe wurde generell gut vertragen und es wurden keine neuen Sicherheitssignale gesehen.

Trop-2-gerichtete Therapie mit Sacituzumab Govitecan zeigt Wirksamkeit

Auch mit dem Trop-2-gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) Sacituzumab Govitecan (SG) wurde beim tripelnegativen Mammakarzinom eine vielversprechende Wirksamkeit gezeigt.⁸ In der multizentrischen offenen ASCENT-Studie erhielten 529 Patientinnen, die unter wenigstens zwei vorangegangenen Chemotherapieregimen rezidivierten oder refraktär waren, SG (10mg/kg, d1+8, q3w) oder eine Monotherapie nach Wahl des behandelnden Arztes (Capecitabin, Eribulin, Vinorelbin oder Gemcitabin) bis zum Verlust des Therapieerfolgs oder zum Auftreten von inakzeptablen Nebenwirkungen. Primärer Endpunkt war das PFS. Von 151 Patientinnen in der SG-Gruppe und 139 in der Kontrollgruppe waren der Trop-2-Expressionsstatus bekannt. Das mediane PFS betrug für Patientinnen mit hoher Trop-2-Expression 6,9 versus 2,5 Monate, mit mittlerer Expression 5,6 versus 2,2 Monate und mit niedriger Expression 2,7 versus 1,6 Monate. Auch bezüglich des OS wurde ein Vorteil der ADC-Therapie für alle Trop-2-Expressionssubpopulationen beobachtet: Patientinnen mit hoher Expression lebten 14,2 versus 6,9 Monate, Patientinnen mit mittler Expression 14,9 versus 5,9 Monate und Patientinnen mit niedriger Expression 9,3 versus 7,6 Monate. Es sprachen 44% versus 1% (hohe Expression), 38% versus 11% (mittlere Expression) bzw. 22% versus 6% (niedrige Expression) auf die jeweilige Studienmedikation an. Eine weitere Subgruppenanalyse wurde bezüglich des ^BRCA1/2-Status anhand der Daten von 149 bzw. 143 Patientinnen der beiden Studienarme durchgeführt. Sowohl bei ^BRCA1/2-positiven Patientinnen, mit einem medianen PFS von 4,6 versus 2,5 Monate und einer Ansprechrate von 19% versus 6%, als auch bei ^BRCA1/2-negativen Patientinnen, mit einem medianen PFS von 4,9 versus 1,6 Monaten und einer Ansprechrate von 33% versus 6%, wurde die Wirksamkeit von SG bestätigt.

Quelle:

Literatur: