Updates aus Forschung und Praxis

Ursprünglich war geplant, dass die 62. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2020 in San Diego stattfinden sollte. Aufgrund der Pandemie musste jedoch umdisponiert werden: Der Kongress fand nun erstmalig virtuell statt. Das tat der Informativität dieser renommierten Veranstaltung jedoch keinen Abbruch. Neben vielen weiteren Themen gab es drei spannende Updates zur chronischen lymphatischen Leukämie.

Überlegenheit der Langzeittherapie mit Venetoclax

Bei der MURANO-Studie handelt es sich um eine globale, randomisierte Phase-III-Studie, in der Venetoclax (Ven) plus Rituximab (R) mit Bendamustin (B) plus R bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (r/r CLL) verglichen wurde. Im VenR-Arm (n=194) erhielten die Patienten nach einem fünfwöchigen «ramp-up» sechs Zyklen 400mg Ven plus die Standarddosis R. Anschliessend wurde die Therapie mit 400mg Ven einmal täglich für maximal zwei Jahre fortgesetzt. Im BR-Arm (n=195) erhielten die Patienten sechs Zyklen 70mg/m² B plus die Standarddosis R ohne weiterführende Therapie.

Die MURANO-Studie hatte in der Vergangenheit bereits grosse Aufmerksamkeit genossen, nun wurden die Langzeitdaten zur Effektivität vorgestellt. Nach einer medianen Follow-up-Zeit von 59,2 Monaten blieb der Vorteil von VenR in Bezug auf das progressionsfreie Überleben (PFS) erhalten. Das mediane PFS betrug für VenR 53,6 Monate, während es für BR nur 17,0 Monate betrug (HR: 0,19; 95% CI: 0,15–0,26; p<0,0001). 37,8% der Patienten, die das VenR-Schema erhalten hatten, lebten noch nach fünf Jahren ohne Krankheitsprogress (PD). Auch in Bezug auf das Gesamtüberleben (OS) zeigte sich VenR überlegen: Nach fünf Jahren waren 82,1% der Patienten im VenR-Arm noch am Leben vs. 62,2% im BR-Arm.

In der VenR-Kohorte wiesen von 130 Patienten, die das zweijährige Therapieschema abschlossen, bei Therapieende 35 Patienten eine minimale Resterkrankung (MRD, ≥10^–4) und 83 Patienten eine nicht detektierbare MRD (uMRD, <10^–4) auf. Das Erreichen einer uMRD zum Therapieende war mit einem verlängerten OS assoziiert (95,3% uMRD vs. 85,0% MRD). Die mediane Zeit bis zur MRD-Konversion betrug 19,4 Monate. Vom Zeitpunkt der MRD-Konversion bis zum PD vergingen im Median weitere 25 Monate. Patienten mit Hochrisikofaktoren neigten eher zur MRD-Konversion mit PD. Bei einem substanziellen Teil der Patienten, die bei Ende der Therapie mit VenR eine uMRD aufwiesen, war dieser Status jedoch auch nach 36 Monaten erhalten geblieben (32 von 83 Patienten). Die vorliegenden Daten bestätigen somit eine Überlegenheit der zweijährigen Therapie mit Ven in Bezug auf PFS und OS sowie anhaltende uMRD bei Patienten mit r/r CLL.¹

Ibrutinib in der «realen Welt»

Das Vorliegen von Hochrisikofaktoren, charakterisiert durch zytogenetische oder molekulare Anomalien, bedingt eine schlechtere Prognose der CLL. Im Studiensetting konnte bei Hochrisiko(HR)-Patienten zwar ein besserer Therapieerfolg bei Therapie mit niedermolekularen Inhibitoren (SMI) im Vergleich zur Chemo-Immuntherapie (CIT) gezeigt werden. Jedoch gibt es kaum Evidenz aus der klinischen Praxis – der «realen Welt» – zur Therapie mit SMI in der Erstlinie bei Patienten mit HR- bzw. Nicht-HR-CLL.

Eine US-amerikanische Studie untersuchte retrospektiv die Krankengeschichten von 516 CLL-Patienten, die zwischen Februar 2014 und Dezember 2016 in 40 amerikanischen Kliniken behandelt wurden. Dabei wurden die Behandlungsschemata und die Zeit bis zur ersten Folgetherapie (TTNT) bei HR- und Nicht-HR-CLL-Patienten unter Erstlinientherapie mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor Ibrutinib (IBR) oder CIT verglichen. TTNT wurde als Surrogatparameter für das PFS verwendet. Als Hochrisikofaktoren definiert waren: Chromosom-17p(del[17p])- bzw. 11q-Deletion (del[11q]), TP53-Mutation, unmutierter IGHV-Status sowie ein komplexer Karyotyp mit mindestens drei chromosomalen Anomalien. Bei allen Nicht-HR-Patienten wurde vor Therapiebeginn das Vorliegen dieser HR-Faktoren ausgeschlossen. Von den 271 Patienten mit mindestens einem HR-Faktor erhielten 175 IBR, 96 erhielten eine CIT. Es wurden 245 Nicht-HR-Patienteneingeschlossen, von diesen erhielten 82 IBR und 163 eine CIT. Bei den meisten Patienten, die mit IBR behandelt wurden, war unabhängig vom Risikostatus keine Folgetherapie nötig (81,7% HR bzw. 91,5% Nicht-HR). HR-Patienten unter Therapie mit IBR wiesen eine signifikant längere mediane TTNT auf und es war weniger wahrscheinlich, dass sie eine Folgetherapie begannen, als bei HR-Patienten unter CIT (HR: 0,46; 95% CI: 0,34–0,62; p<0,01). In Bezug auf die TTNT konnte bei HR- und Nicht-HR-Patienten unter IBR kein signifikanter Unterschied festgestellt werden. In der CIT-Kohorte hatten die HR-Patienten jedoch eine signifikant kürzere mediane TTNT und es war 2,43-mal wahrscheinlicher, dass sie eine Folgetherapie begannen, als bei den Nicht-HR-Patienten (HR: 2,43; 95% CI: 1,58–3,47; p<0,01). Als Folgetherapie wurde in der IBR-Gruppe am häufigsten Ven als Monotherapie oder die Kombinationstherapie VenR verabreicht. Die CIT-Kohorte erhielt als Folgetherapie am häufigsten IBR.

Die Daten des retrospektiven Reviews zeigen unabhängig vom Risikoprofil einen im klinischen Setting erhaltenen Vorteil von IBR auf und untermauern seinen Nutzen als Erstlinientherapie. Des Weiteren veranschaulicht die Studie die Notwendigkeit einer zytogenetischen und molekularen Testung vor Beginn einer CIT. Die Autoren geben jedoch die Limitationen der retrospektiven Analyse zu bedenken. Es wurden nur Krankengeschichten von Patienten untersucht, deren Risikostatus vor Behandlung erhoben wurde; dies ist aber bei einem substanziellen Teil der Patienten in der klinischen Praxis nicht der Fall. Nicht zuletzt ist eine Generalisierung der Studie schwierig, da zwischenzeitlich neue Behandlungsoptionen auf den Markt gekommen sind.²

UNITY-CLL – PI3K-Inhibitor bei CLL

Die Kombinationstherapie aus Umbralisib und Ublituximab (U2) konnte bereits eine vielversprechende Aktivität und gute Verträglichkeit bei stark vorbehandelten CLL-Patienten zeigen. Ublituximab ist ein neuer monoklonaler Anti-CD20-Antikörper. Bei Umbralisib handelt es sich um einen einmal täglich verabreichten, oralen dualen Inhibitor der Phosphatidylinositol-3-Kinase delta (PI3Kδ) und der Caseinkinase 1ε (CK1ε). Aufgrund seiner verbesserten Selektivität für die Delta-Isoform von PI3K führt Umbralisib zu geringerer Arzneimitteltoxizität und infolgedessen zu weniger Behandlungsabbrüchen.

Im Rahmen der UNITY-CLL-Studie wurde der Nutzen von U2 im Vergleich mit Obinutuzumab plus Chlorambucil (O-Chb) sowohl bei nicht vorbehandelten als auch bei r/r CLL-Patienten untersucht. Sie ist damit die erste randomisierte Phase-III-Studie, die bei CLL einen PI3K-Inhibitor mit CIT vergleicht, und auch die erste randomisierte Studie über die Anwendung eines PI3K-Inhibitors bei nicht vorbehandelter CLL. Das vierarmige Studiendesign verglich das U2-Schema (verabreicht bis zum PD) mit sechs Zyklen O-Chb und mit den frühzeitig geschlossenen Monotherapie-Armen mit Umbralisib bzw. Ublituximab. Die Präsentation auf dem ASH-Meeting fokussierte sich auf die Auswertung der Daten zu den Kombinationstherapien.

57% der 421 eingeschlossenen Patienten waren nicht vorbehandelt. Nach einer medianen Follow-up-Zeit von 36,7 Monaten zeigte sich, dass U2 im Vergleich zu O-Chb das PFS signifikant verlängerte (Median 31,9 Monate vs. 17,9 Monate). Dabei profitierten sowohl nicht vorbehandelte (38,5 Monate vs. 26,1 Monate) als auch r/r Patienten (19,5 Monate vs. 12,9 Monate) von U2. Nach zwei Jahren lebten noch 60,8% der Patienten unter U2 ohne PD verglichen mit 40,4% in der O-Chb-Gruppe. Auch die ORR der U2-Kohorte war höher (83,3% vs. 68,7%), dies konnte für alle Subgruppen gezeigt werden.62% der Patienten wiesen ein nach zwei Jahren anhaltendes Ansprechen auf. Im U2-Arm traten häufiger Nebenwirkungen auf, jedoch war die Behandlungsdauer deutlich länger mit median 23 Monaten für U2 vs. 5 Monate für O-Chb. Schwere Nebenwirkungen betrafen 46,1% vs. 23,5%. Bei 3,9% der Patienten im U2-Arm kam es zu Nebenwirkungen von Grad 5 vs. 2,5% im O-Chb-Arm.³

Quelle:

Literatur: