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Schritt für Schritt zur besseren Diagnostik und Therapie
<p class="article-intro">Nicht nur im Bereich des metastasierten Prostatakarzinoms wurden in den letzten Jahren entscheidende Fortschritte erzielt, auch in Diagnostik und Behandlung des lokalisierten Prostatakarzinoms werden viele Studien durchgeführt und einige interessante Ergebnisse wurden am diesjährigen ASCO Annual Meeting in Chicago vorgestellt. Im Vordergrund stehen dabei die Primärdiagnostik mit multiparametrischem MRI sowie die Optimierung der perkutanen Radiotherapie mittels Hypofraktionierung.</p>
<p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Key Points</h2> <ul> <li>Die Durchführung eines multiparametrischen MRI (mpMRI) kann in der Primärdiagnostik des Prostatakarzinoms die Rate an unnötigen Prostatabiopsien senken und zusätzlich Angaben zur optimalen Biopsie liefern.</li> <li>Das mpMRI muss mit einem geeigneten Gerät korrekt durchgeführt und von geschulten Radiologen interpretiert werden. In geübten Händen sollte das mpMRI die Erstuntersuchung beim Mann mit erhöhtem PSA (>3ng/ml) und Verdacht auf Prostatakarzinom sein.</li> <li>Beim lokalisierten Prostatakarzinom mit «low» und «intermediate risk», das mittels Radiotherapie behandelt wird, soll gemäss den aktuellen Studiendaten diese Behandlung mittels Hypofraktionierung vorgenommen werden. Dies verringert die Bestrahlungsdauer deutlich (von 8 Wochen auf 4 Wochen) bei gleicher Wirksamkeit und Toxizität.</li> </ul> </div> <h2>Multiparametrisches MRI: Einsatz vor der Prostatabiopsie</h2> <p>Bei Nachweis eines erhöhten PSA (>3ng/ml) sollte gemäss aktuellen Richtlinien eine weitere Abklärung zum Nachweis oder Ausschluss eines Prostatakarzinoms erfolgen. Seit vielen Jahren besteht die standardmässige Abklärung dabei primär aus einer ambulanten, transrektalen, Ultraschall-gesteuerten (TRUS) Prostatabiopsie in lokaler Anästhesie. Dabei werden aus beiden Seiten der Prostata je 6 Stanzen gemäss einer systematischen Anordnung (nicht gezielt bildgesteuert) entnommen. Laut grossen Untersuchungen findet sich trotz Karzinomverdacht nur in etwa 20 % aller TRUS-Biopsien auch ein Prostatakarzinom und ein Grossteil davon ist klinisch indolent (Gleason-Score 3 + 3 = 6, nur wenige Stanzen mit <50 % betroffen). Gleichzeitig besteht die Gefahr, dass relevante Karzinome übersehen werden können (Abb. 1).</p> <p><img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Leading Opinions_Onko_1604_Weblinks_Seite68_1.jpg" alt="" width="469" height="540" /></p> <p>Mögliche Risiken der TRUS-Biopsie sind Blutungen und Infekte bis hin zur Sepsis. Eine bessere Diagnostik erscheint also vordringlich, um unnötige Biopsien zu vermeiden sowie die Zahl der Detektionen von indolenten (nicht behandlungswürdigen) Karzinomen zu senken und die Zahl der Diagnosen von relevanten Karzinomen zu erhöhen. In den letzten Jahren hat die Bildgebung der Prostata mit multiparametrischem MRI (mpMRI) grosse Fortschritte gemacht und diese Untersuchung wird mittlerweile an vielen Zentren in der Diagnostik eingesetzt, um den Therapieentscheid bei bekanntem lokalisiertem Prostatakarzinom zu unterstützen. Es hat sich auch eine standardisierte Beurteilung des mpMRI (PIRADS) durchgesetzt, welche Hinweise auf das Vorliegen von klinisch relevanten Karzinomen liefert (siehe Beispiel Abb. 2).</p> <p><img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Leading Opinions_Onko_1604_Weblinks_Seite68_2.jpg" alt="" width="" height="" /></p> <p>Bislang fehlten eindeutige Hinweise darauf, ob das mpMRI der TRUS-Biopsie in der Diagnostik des Prostatakarzinoms überlegen ist. Eine englische Studiengruppe vom MRC hat bei 576 Männern mit erhöhtem PSA diese Frage nun beantwortet (Ahmed et al, Abstract 5000): Bei all diesen Männern wurde primär ein mpMRI durchgeführt, anschliessend erfolgten in Generalanästhesie die standardisierte TRUS-Biopsie sowie gleichzeitig als Referenztest eine perineale Mapping-Biopsie (mit Biopsien der Prostata alle 5mm). Diese diente als Goldstandard, um die diagnostische Genauigkeit von mpMRI und TRUS-Biospie zu vergleichen. Das MRI wurde mit einem Gerät von mindestens 1,5 Tesla vorgenommen und gemäss dem Likert-Score beurteilt (Score von 1–5, bei Werten ≥3 Verdacht auf signifikantes Karzinom). Als signifikant definiert wurde ein Prostatakarzinom, falls ein Gleason-Score von ≥4 + 3 = 7 oder eine Stanzlänge von ≥6mm vorlag. Insgesamt wurden mit der Mapping-Biopsie bei den 576 Männern in 230 Fällen signifikante Karzinome gefunden. Dabei zeigte die TRUS-Biospie eine Sensitivität von 48 % und eine negativ prädiktive Vorhersagekraft (NPV) von 74 % . Demgegenüber konnte mit dem mpMRI eine Sensitivität von 93 % und eine NPV von 89 % erzielt werden. Die Spezifität des mpMRI war jedoch mit nur 41 % niedrig. Dies bedeutet, dass im Falle des Verdachts auf ein Karzinom im MRI zur Bestätigung eine Biopsie notwendig ist (je nach Lokalisation TRUS- oder MRI-gesteuert). Mittels TRUS-Biopsie wären 119 signifikante Karzinome übersehen worden, mittels mpMRI nur 17. Basierend auf diesen Zahlen berechneten die Autoren den Einfluss eines initialen mpMRI auf die primäre Diagnostik des Prostatakarzinoms: Es könnte bei 27 % der Männer auf TRUS-Biopsien verzichtet werden, die Rate an klinisch insignifikanten Karzinomen würde um 30 % gesenkt und die Rate an entdeckten signifikanten Karzinomen würde verdoppelt werden. Ein weiterer Vorteil des mpMRI ist, dass je nach Lokalisierung entschieden werden kann, ob eine übliche TRUS-Biopsie vorgenommen wird oder ob eine MRI-gesteuerte Biopsie erfolgversprechender ist. Somit stellt das mpMRI, durchgeführt vor einer «blinden» TRUS-Biopsie, eine sinnvolle Untersuchung dar, sowohl um eine Triage bezüglich der Notwendigkeit zur Biopsie vorzunehmen, als auch um die Modalität der Biopsie festzulegen. Entscheidend ist jedoch, dass die Untersuchung mit einem genügend leistungsstarken MRI und korrekt durchgeführt wird und dass der beurteilende Radiologe Erfahrung mit der PIRADS-Klassifikation hat. Zudem sollten Befunde nach Möglichkeit in einem interdisziplinären Tumorboard besprochen werden, um das weitere Prozedere festzulegen.</p> <h2>Die hypofraktionierte Radiotherapie: neuer Standard beim lokalisierten PC mit intermediärem Risiko</h2> <p>Am diesjährigen ASCO Meeting wurde die dritte grosse innerhalb von wenigen Monaten durchgeführte Phase-III-Studie vorgestellt, welche die hypofraktionierte Radiotherapie beim lokalisierten Prostatakarzinom untersucht hat. Hypofraktionierung bedeutet die Anwendung einer höheren Einzeldosis bei insgesamt weniger Therapieeinheiten. Strahlenbiologisch wird so gemäss Theorie der gleiche Benefit mit einer absolut niedrigeren Dosis erzielt. Der Vorteil für die Patienten liegt in einer deutlich verkürzten Behandlungsdauer (4 Wochen gegenüber 8 Wochen). Bereits die RTOG-0415-Studie (Lee et al, JCO 2016) und die CHHiP-Studie (Dearnaley et al, ECC 2015) hatten die Nichtunterlegenheit («non-inferiority») der kürzeren Radiotherapie mit höheren Einzeldosen gezeigt. Auch die am ASCO vorgestellte kanadische PROFIT-Studie (Catton et al, Abstract 5003) zeigte eine «non-inferiority» für die Hypofraktionierung: Sowohl das biochemische rezidivfreie Überleben als auch das Gesamtüberleben waren identisch. Zudem fand sich kein signifikanter Unterschied in Bezug auf die akute Toxizität oder die Langzeittoxizität. Dieser Punkt ist besonders wichtig, da die meisten Männer durch die Behandlung geheilt werden und ein langes Gesamtüberleben beobachtet wird. Es bestanden Befürchtungen, dass durch die grösseren Einzeldosen eine erhöhte Toxizität in Kauf genommen werden müsste. Diese Befürchtungen konnten sowohl in der aktuellen Studie als auch in den beiden anderen Studien ausgeräumt werden. Insgesamt sind schwere Toxizitäten sowohl urogenital als auch gastrointestinal selten (≥Grad 3 nur in 1–3 % sowohl für akute Toxizität als auch Langzeittoxizität). Tabelle 1 zeigt eine Übersicht über die drei Studien.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Leading Opinions_Onko_1604_Weblinks_Seite69.jpg" alt="" width="" height="" /></p> <h2>Adjuvante Chemotherapie mit Docetaxel nach Prostatektomie: eine negative Studie</h2> <p>Ein interessantes Resultat fand sich in der skandinavischen Phase-III-Studie SPCG-12 (Abstract 5001). Dabei wurde die adjuvante Gabe von Docetaxel nach radikaler Prostatektomie bei Patienten mit lokalisiertem Hochrisiko-Prostatakarzinom geprüft. In den ersten 24 Monaten wurde eine verminderte Anzahl an PSA-Rezidiven bei den Patienten im Docetaxel-Arm gefunden, danach jedoch zeigten die Patienten in der Kontrollgruppe die besseren Resultate. Vor allem bei Patienten mit niedrigem Gleason führte Docetaxel zu einem schlechteren Outcome. Die Gründe für dieses Resultat sind bislang ungeklärt, interessanterweise zeigte eine ähnlich angelegte amerikanische Studie konträre Resultate (AUA 2016).</p> <h2>Kombination von Abirateron und Enzalutamid: kein Vorteil in der neoadjuvanten Therapie</h2> <p>Die Forschungsgruppe von Eleni Efstathiou hat in den letzten Jahren anhand von neoadjuvanten Studien versucht, den Mechanismus der neuartigen Antihormontherapien Abirateron und Enzalutamid besser zu verstehen. Dabei wurde die Hypothese postuliert, dass Abirateron in Kombination mit Enzalutamid einen synergistischen Effekt mit verbesserter Zytoreduktion haben könnte. In der aktuellen neoadjuvanten Studie wurde die Androgendeprivation mit einem LHRH-Agonisten (ADT) kombiniert mit Abirateron gegenüber der Tripelkombination von ADT, Abirateron und Enzalutamid verglichen (Efstathiou et al, Abstract 5002). Mit beiden Behandlungen konnte bei praktisch allen Patienten eine vollständige Depletion des PSA gefunden werden. Trotzdem wurde so gut wie keine pathologische komplette Remission gefunden. Des Weiteren zeigte sich unter der Tripeltherapie entgegen der ursprünglichen Hypothese kein verbessertes Downstaging. Die zusätzliche Gabe von Enzalutamid führte zudem zu einer erhöhten Rate an Expression der Androgenrezeptor-Splice-Variante AR-V7, die mit Resistenz gegenüber den neuen Medikamenten assoziiert ist. Vor dem Einsatz einer Kombination von Abirateron und Enzalutamid auch beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom müssen somit auf jeden Fall die aktuell laufenden Studien abgewartet werden.</p></p>
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