Organerhaltende Therapie beim Harnblasenkarzinom

Das Harnblasenkarzinom ist weltweit die neunthäufigste Krebserkrankung, wobei 25–30% der Patient:innen bei Erstdiagnose ein muskelinvasives Karzinom (MIBC) aufweisen. Goldstandard ist die radikale Zystektomie mit neoadjuvanter Chemotherapie, die jedoch insbesondere bei älteren, multimorbiden Patient:innen mit hoher Morbidität und Mortalität einhergeht.¹ Als organerhaltende Alternative hat sich die Trimodalitätstherapie (TMT) etabliert, mit einem Blasenerhalt bei 70% der Patient:innen und einer höheren Lebensqualität. Sie umfasst die transurethrale Resektion des Blasentumors (TURBT), eine simultane Radiochemotherapie sowie eine engmaschige zystoskopische Nachsorge. Bei Rezidiv (20–30%) folgt meist eine Salvage-Zystektomie.

Grundprinzipien der Trimodalitätstherapie

Patient:innenselektion

Die sorgfältige Patient:innenselektion ist entscheidend für den Therapieerfolg. Günstige Voraussetzungen sind ein solitärer Tumor <7cm, eine maximale TURBT, kein ausgedehntes carcinoma in situ (CIS), keine oder eine nur einseitige Hydronephrose, ein guter Allgemeinzustand (ECOG 0–1), gute Blasenfunktion und Compliance.

Aktuelle systematische Übersichtsarbeiten und Metaanalysen bestätigen diese Parameter als zuverlässigste Prädiktoren für das Gesamt- und das krebsspezifische Überleben.^2,3

Maximale TURBT

Die maximale TURBT bildet das Fundament der TMT: Eine makroskopisch vollständige Resektion ist mit deutlich höheren Komplettremissionsraten (CR) und einem längeren Gesamtüberleben (OS) assoziiert.⁴ Sie ermöglicht zudem eine präzise Bestimmung des pathologischen Stadiums und reduziert die Tumorlast vor der Chemoradiotherapie.

Vergleich mit der radikalen Zystektomie

Ob TMT onkologisch der radikalen Zystektomie gleichwertig ist, bleibt eine zentrale Frage. Randomisierte Studien fehlen, da die einzige geplante Studie (SPARE-Trial) aufgrund unzureichender Rekrutierung vorzeitig beendet wurde.^5,6 Eine multizentrische «Propensity score»-gematchte Analyse zeigte bei sorgfältig selektionierten Patient:innen mit cT2–4N0M0 MIBC (unifokale Tumoren, <7cm, ohne ausgedehnte Hydronephrose) vergleichbare Raten des metastasenfreien und krebsspezifischen Überlebens bei der Zystektomie- und der TMT-Gruppe. Eine Salvage-Zystektomie aufgrund eines Rezidivs war bei 13% der TMT-Patient:innen erforderlich.³ Eine nationale Kohortenstudie bestätigte gleichwertige onkologische Ergebnisse für die Blasenerhaltung bei geeigneten Patient:innen im Vergleich zur radikalen Zystektomie.⁷

Klinische Evidenz

Die randomisierten Studien zur simultanen Radiochemotherapie beim MIBC adressieren im Wesentlichen drei klinische Fragen:

1. Verbessert eine Chemo- bzw. Hypoxie-Modifikation zusätzlich zur Radiotherapie die lokale Kontrolle?

2. Sollte das gesamte Becken oder nur die Harnblase bestrahlt werden?

3. Lässt sich die Strahlendosis sicher eskalieren?

Chemo- und Hypoxie-Modifikation (BC2001, BCON)

Die Studien BC2001 und BCON zeigen übereinstimmend, dass eine radiosensibilisierende Zusatztherapie, 5-FU/Mitomycin bzw. Carbogen/Nikotinamid, die lokoregionale Kontrolle verbessert und die Zystektomierate senkt (Tab.1).

Im 10-Jahres-Update von BC2001 sank die Zystektomierate durch 5-FU/Mitomycin von 22% auf 14%, die Rate des lokalen rezidivfreien Überlebens verbesserte sich von 49% auf 63%. Ein signifikanter Vorteil im Gesamtüberleben liess sich in beiden Studien nicht nachweisen; BCON zeigte einen Überlebensvorteil bei drei Jahren, der sich bei zehn Jahren abschwächte.⁸

Aus diesen Daten leitet sich die aktuelle Standardempfehlung ab, die Radiotherapie bei geeigneten Patient:innen mit einer radiosensibilisierenden Substanz zu kombinieren, wobei die Wahl (5-FU/Mitomycin, Cisplatin, Gemcitabin, Carbogen/Nikotinamid) von Allgemeinzustand und Cisplatin-Eignung abhängt.⁹

Historisch wegweisend für dieses Konzept war das Erlangen-Schema, das bereits 2002 einen Blasenerhalt bei 88% der Langzeitüberlebenden bei einem 10-Jahres-Gesamtüberleben von 31% zeigte und die Grundlage für die heutige europäische TMT-Praxis bildete.⁴

Bestrahlungsvolumen: Blase allein vs. gesamtes Becken

Ob zusätzlich zur Harnblase auch die pelvinen Lymphabflusswege bestrahlt werden sollten, ist noch nicht abschliessend geklärt.¹⁰ Eine aktuelle Metaanalyse bei nodalnegativen Patient:innen zeigte für die Ganzbeckenbestrahlung eine Reduktion der Gesamt- und der krebsspezifischen Mortalität gegenüber der alleinigen Blasenbestrahlung.¹¹ Diesem Vorteil steht eine erhöhte Akut- und Spättoxizität gegenüber, sodass die Entscheidung im Einzelfall unter Abwägung von Rezidivrisiko und Verträglichkeit getroffen werden sollte.

Dosiseskalation durch adaptive Bestrahlungstechnik (RAIDER)

Da sich Füllungszustand und Lage der Harnblase täglich ändern, war eine Dosiseskalation lange durch die notwendigen Sicherheitssäume limitiert. Die RAIDER-Studie zeigte, dass eine bildgestützte, täglich an die aktuelle Blasenfüllung angepasste Bestrahlung («adaptive Radiotherapie») eine höhere Zieldosis ermöglicht, ohne die Rate schwerer Nebenwirkungen zu erhöhen: Bei den Patient:innen mit Dosiseskalation trat eine Grad-≥3-Spättoxizität nur in Einzelfällen auf, bei vergleichbarem Gesamtüberleben nach zwei Jahren (80% vs. 77%) und einer Salvage-Zystektomierate von 3,8%.¹² Diese Ergebnisse begründen die weitere Prüfung dosiseskalierter adaptiver Konzepte in Phase-III-Studien.

Neue Therapieansätze

Immuntherapie

Die Immuntherapie gewinnt in der systemischen Behandlung des MIBC zunehmend an Bedeutung. Die Radiotherapie löst immunogenen Zelltod aus und fördert die T-Zell-Aktivierung, was die Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren biologisch attraktiv macht.

Die Studien NRG-SWOG 1806 (TMT± Atezolizumab) und KEYNOTE-992 (Radiochemotherapie±Pembrolizumab) prüfen den Effekt auf das ereignisfreie Überleben mit intakter Blase. Die Ergebnisse stehen noch aus; ein Standard ist die Kombination bislang nicht (Tab.2).

Literatur: