Neue Perspektiven im frühen und späten Stadium beim Zervixkarzinom

Wie bei anderen Krebsarten hat sich die Therapielandschaft beim Zervixkarzinom durch die Immuntherapie gewandelt, Änderungen finden jedoch in verschiedenen strategischen Bereichen statt. Innovative Ansätze erweitern die Algorithmen bei der lokal fortgeschrittenen und der metastasierten Erkrankung.

Schätzungen aus dem Jahr 2021 führen das Zervixkarzinom (CC) als weltweit zweithäufigste gynäkologische Krebsart und vierthäufigste krebsbedingte Todesursache bei Frauen an.¹ Als Hauptrisikofaktor gelten Infektionen mit dem humanen Papillomavirus (HPV); mehr als 99% der Fälle gehen auf eine persistierende genitale Hochrisikoinfektion zurück.² Global gesehen zeigt das (lokal) fortgeschrittene CC aufgrund des ungleichen Zugangs zu Screening und Therapie eine Häufung in Ländern mit niedrigem bis mittlerem Einkommen.³

Das Plattenepithelkarzinom stellt den häufigsten CC-Subtyp dar.⁴ Weiters finden sich unter anderem Adenokarzinome und einige seltene Histologien, etwa solche, die nicht mit HPV in Verbindung stehen und sich daher durch die Impfung nicht verhindern lassen. Die Interpretation der rezentesten Studien zum lokal fortgeschrittenen CC (LACC) wird durch die Tatsache verkompliziert, dass das Staging seit den FIGO-Klassifikationen 2009 und 2014, die in der INTERLACE- bzw. KEYNOTE-A18-Studie zum Einsatz kamen, bis zur heute verwendeten neunten Version des AJCC-TNM-Stagings (FIGO 2021) eine Entwicklung durchlaufen hat.^5–7

Induktionschemotherapie plus CRT: INTERLACE

Beim LACC bildete die Bestrahlung seit jeher die zentrale Säule der Behandlung. Durch die Zugabe der konkomitanten Chemotherapie konnte das Gesamtüberleben (OS) weiter verlängert werden, sodass die Cisplatin-basierte Chemoradiotherapie (CRT) zum Standard avancierte.⁸ Unter den Strategien, die zwecks Outcome-Optimierung getestet wurden, zeigte die vor der CRT durchgeführte Induktionschemotherapie (ICT) Wirksamkeit. Die randomisierte Phase-III-Studie INTERLACE evaluierte die ICT in Form von Carboplatin AUC2 über sechs Wochen plus Paclitaxel 80mg/m²/Woche gefolgt von einer Standard-CRT bei Patientinnen mit neu diagnostiziertem CC in den Stadien 1B1 (nodal-positiv), IB2, II, IIIB oder IVA laut FIGO 2009 mit verschiedenen Histologien. Die Kontrollgruppe erhielt ausschliesslich CRT. Beide Arme beinhalteten jeweils 250 Personen, von denen sich die meisten im Stadium II befanden. Als koprimäre Endpunkte galten das progressionsfreie Überleben (PFS) und das OS.

Gemäss den am ESMO-Kongress 2023 vorgestellten Daten führte die Zugabe der ICT zu einer PFS-Verlängerung mit einer Risikoreduktion um 35% (HR: 0,65; p=0,013).⁹ Nach fünf Jahren waren 73% vs. 64% der Patientinnen progressionsfrei. Ähnlich günstige Resultate wurden für das OS erzielt, wobei die Mortalität um fast 40% sank (HR: 0,61; p=0,04). Diese Ergebnisse haben die Therapieperspektive beim LACC grundlegend verändert. Am ESMO-Kongress 2024 präsentierte Daten aus der INTERLACE-Studie demonstrierten keine klinisch relevante Reduktion der Lebensqualität durch die ICT.¹⁰

Immunonkologische Therapien plusCRT gefolgt von Erhaltung: KEYNOTE-A18

Die Rationale für die Evaluierung der Immuntherapie beim CC fusste auf der hohen Konzentration von CD8+-Lymphozyten und PD-1 in der Tumor-Mikroumgebung (TME) HPV-positiver Tumoren.² Eine PD-L1-Überexpression wurde bei bis zu 85% der Plattenepithelkarzinome und 10–20% der Adenokarzinome nachgewiesen. Die immunsuppressive TME fördert den Übergang von der Dysplasie zum invasiven Karzinom.¹¹ Einige klinische Studien untersuchten Immuncheckpoint-Inhibitoren beim metastasierten, persistierenden oder rezidivierten CC. Die Phase-III-Studien EMPOWER-Cervical 1, KEYNOTE-826 und BEATcc belegten in diesem Setting Benefits durch Cemiplimab, Pembrolizumab und Atezolizumab in der Erst- und Zweitliniensituation.^12–14 In der pivotalen Studie KEYNOTE-826 gelangte Pembrolizumab zusätzlich zur Chemotherapie zum Einsatz, weiters konnte nach Wahl der Prüfärzt:innen Bevacizumab verabreicht werden.

Beim lokal fortgeschrittenen Hochrisiko-CC testete die randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie KEYNOTE-A18 Pembrolizumab plus CRT mit anschliessender Pembrolizumab-Erhaltungstherapie. Patientinnen im Stadium IB2–IIB (nodal-positiv) oder III–IVA (nodal-positiv oder -negativ) laut FIGO 2014 nahmen teil. Der Prüfarm (n=529) erhielt Cisplatin plus Radiotherapie in Kombination mit Pembrolizumab 200mg alle drei Wochen für fünf Zyklen. Die Maintenance bestand aus Pembrolizumab 400mg alle sechs Wochen für 15 Zyklen. In der Kontrollgruppe (n=531) kam Placebo statt Pembrolizumab zur Anwendung. PD-L1-Positivität laut «combined positive score» (CPS) bestand in 94,9% bzw. 93,8%.

Die Zugabe von Pembrolizumab bewirkte eine 30%ige Risikoreduktion im Hinblick auf das als primärer Endpunkt definierte PFS (HR: 0,70; p=0,002).¹⁵ Der positive Ausgang der Studie konnte durch die am ESMO-Kongress 2024 vorgestellte Analyse bestätigt werden: Im Vergleich zum Kontrollarm bedingte die konkomitante CRT/Pembrolizumab-Strategie eine signifikante Reduktion des Mortalitätsrisikos um 33% (HR: 0,67; p=0,004; Abb. 1), wobei der Benefit auch in den Subgruppen mit FIGO III und IVA konsistent war.¹⁶

Abb. 1: Gesamtüberleben unter Pembrolizumab plus Chemoradiotherapie vs. Chemoradiotherapie in KEYNOTE-A18 (modifiziert nach Lorusso D et al.)¹⁵

Aktuelle Überlegungen und Blick in die Zukunft

Nach der Etablierung der Immuntherapie als ein Standard beim metastasierten CC erbrachten zwei pivotale Phase-III-Studien signifikante PFS- und OS-Vorteile in der Behandlung des LACC. Hier gelten derzeit sowohl die ICT vor der CRT als auch CRT plus immunonkologische Therapien und immunonkologische Erhaltung global gesehen als primäre Therapieoptionen. Faktoren wie Zulassung, Verfügbarkeit, die klinische und technische Expertise der Teams sowie die Besonderheiten der Gesundheitssysteme werden sich signifikant auf den tatsächlichen Einsatz dieser Therapien auf der ganzen Welt und in der Schweiz auswirken.

Beim metastasierten CC hat ein Übergang von der Kombination aus Chemotherapie und Bevacizumab zur Chemotherapie und Immuntherapie mit oder ohne Bevacizumab stattgefunden. Sequenzierung und Rechallenge der Immuntherapie in der Erstlinie sowie in Folgelinien werden durch die Verwendung von Checkpoint-Inhibitoren als primäre Behandlungsoption des LACC infrage gestellt. Daher besteht ein dringender Bedarf an neuen Optionen.

Am ESMO-Kongress 2024 wurden einige frühe Studien zum Einsatz von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten ab der Zweitlinie präsentiert. Tisotumab-Vedotin ist noch nicht breit verfügbar, eine positive Phase-III-Studie untermauert jedoch die vorhandenen Ergebnisse.¹⁷ Weiter wurden vielversprechende Daten zu Trastuzumab-Deruxtecan und Sacituzumab-Tirumotecan vorgestellt. Von besonderer Relevanz sind die Ergebnisse zur Kombination aus Sacituzumab-Tirumotecan und Pembrolizumab, die beim rezidivierten oder metastasierten CC eine Gesamtansprechrate von 57,9% und eine 82,1%ige Ansprechrate nach sechs Monaten gezeigt hat.¹⁸ Solche Fortschritte sind in diesem schwierig zu behandelnden Setting hochwillkommen und geben Patientinnen in der Schweiz und weltweit Hoffnung.