European Cancer Congress 2015 (ECC 2015)

Neue Konzepte und Entwicklungen bei peripheren T-Zell-Lymphomen

Leading Opinions

Autor:

Dr. med. Felicitas Hitz

Kantonsspital St. Gallen

Autor:

Dr. med. Martin Fehr

Korrespondierender Autor Abteilung für Onkologie/Hämatologie Kantonsspital St. Gallen Rorschacher Strasse 95 9007 St. Gallen E-Mail: martin.fehr@kssg.ch Quelle: European Cancer Congress 2015, Symposium „Evolving concepts in T-cell lymphomas“, 25.–29. September 2015, Wien

19.11.2015

Im Rahmen des vergangenen ECC 2015 fand auch ein mit P. Gaulard, F. D’Amore, O. O’Connor und N. Schmitz sehr prominent besetztes wissenschaftliches Symposium zu neuen Entwicklungen bei T-Zell-Lymphomen statt. Darauf basierend wird im folgenden Artikel auf aktuelle Entwicklungen und neue Konzepte sowie ungelöste Problemfelder bei den peripheren T-Zell-Lymphomen (PTCL) exemplarisch eingegangen. <div id="keypoints"> <h2>Key Points</h2> <ul> <li>PTCL sind eine biologisch heterogene Gruppe von Erkrankungen mit relativ schlechter Prognose.</li> <li>Es gibt keinen allgemeingültigen Therapiestandard in der Erstlinie, oft wird CHOP eingesetzt. Je nach Patientencharakteristika (Alter <60 Jahre) oder Entität (ENKTCL) sind Kombinationen mit Etoposid respektive L-Asparaginase von Vorteil.</li> <li>In der rezidivierten/refraktären Situation sind neue Konzepte mit vielversprechenden preliminären Resultaten in Erprobung mit Kombinationen von neuartigen Substanzen allein (&bdquo;Novel-Novel“), bei nachgewiesenen synergistischen Wirkungen in vitro und in vivo.</li> <li>Eine Konsolidation mit einer autologen HSCT nach Erstlinientherapie bei jüngeren bzw. fitten Patienten mit chemosensibler Erkrankung ist eine weitgehend akzeptierte Therapieoption; die Resultate einer grösseren, randomisierten Studie dazu werden in der näheren Zukunft erwartet, ebenso weitere Daten zum prospektiv randomisierten Vergleich von autologer mit allogener HSCT in der Erstlinientherapie.</li> <li>Eine allogene HSCT kann in der rezidivierten/refraktären Situation im Einzelfall eine kurative Option sein.</li> <li>Eine der grössten Herausforderungen sind jene Patienten, die auf die Erstlinienchemotherapie refraktär sind.</li> </ul> </div> <h2>Einführung – Überblick</h2> PTCL sind eine klinisch und biologisch sehr heterogene Gruppe an Erkrankungen. Neben den kutanen und leukämischen Formen der T-Zell-Lymphome unterscheidet die derzeitige WHO-Klassifikation auch die nodalen Formen (angioimmunblastische T-Zell-Lymphome [AITL], anaplastisch-grosszellige T-Zell-Lymphome [ALCL]ALK-positiv, ALCL ALK-negativ, sowie PTCL – nicht weiter spezifiziert [PTCL-NOS]) und extranodalen Formen (nasales NK/T-Zell-Lymphom [ENKTCL], Enteropathie-assoziierte [EATL] und hepatosplenische T-Zell-Lymphome). Im Folgenden wird auf die häufigsten Entitäten der nodalen und extranodalen Formen eingegangen. Die durchschnittlichen 5-Jahres-Überlebensraten für PTCL liegen gemäss Registerdaten aus Dänemark und Nordamerika unter 40 % (mit Ausnahme der ALK-positiven ALCL). Es gibt keinen allgemein anerkannten Therapiestandard in der Erstlinientherapie (mit Ausnahme der ENKTCL) und die einzigen Medikamente mit einer spezifischen Zulassung für T-Zell-Lymphome (Pralatrexat, Romidepsin, Brentuximab Vedotin) sind der rezidivierten bzw. chemotherapierefraktären Situation vorbehalten. In den vergangenen Jahren haben nun die Aktivitäten zur Verbesserung dieser unbefriedigenden Situation an Schwung zugenommen. <h2>Onkogenese: gemeinsame Endstrecken</h2> Schon seit Längerem ist beim ENKTCL die Assoziation des Epstein-Barr-Virus (EBV) mit den ersten Schritten der Onkogenese bekannt; ebenso die ALK-Translokation (am häufigsten t2;5) beim ALK-positiven ALCL, der diagnostische und wahrscheinlich auch prognostische Bedeutung zukommt. Bei den PTCL-NOS war die biologische Bedeutung von verschiedenen chromosomalen Verlusten und Zugewinnen bisher weitgehend unklar. Als eine der gruppenübergreifenden Gemeinsamkeiten zwischen verschiedenen PTCL-Entitäten wurde in den vergangenen Jahren die Oberflächenexpression von CD30 bei Teilen von EATL, PTCL-NOS, ALCL und ENKTCL nachgewiesen, womit sich ein möglicher therapeutischer Angriffspunkt für das Antikörper-Wirkstoffkonjugat Brentuximab Vedotin eröffnet. In der näheren Vergangenheit konnten auch mehrere mutierte Onkogene beschrieben werden, die bei verschiedenen PTCL-Entitäten wiederholt auftreten und in die gleiche neoplastische Endstrecke münden. PTCL können daher auch als eine Gruppe von Erkrankungen aufgefasst werden, die teilweise auch Entitäten-übergreifend durch epigenetische Veränderungen charakterisiert sind: Mutationen von TET2, DNMT3A, IDH2, RHOA haben als gemeinsame Endstrecke Auswirkungen auf die Veränderungen der DNA-Methylierung und wurden in verschiedenen Untergruppen von PTCL nachgewiesen. Dies hat Implikationen für den Einsatz von neuartigen Wirkstoffen wie demethylierenden Agenzien und IDH2-Hemmern. Eine konstitutive Aktivierung des JAK-STAT-Pathways kann nicht nur bei ALCL ALK-positiv vorliegen, sondern auch bei Untergruppen der ALK-negativen ALCL und ENKTCL infolge von Mutationen von STAT3 und JAK1. <h2>Erstlinientherapie</h2> Für die Mehrzahl der PTCL gibt es in der Erstlinientherapie keinen generell anerkannten Standard. CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison) oder CHOP-ähnliche Regime werden ausserhalb von Studien am häufigsten angewendet und dienen auch in vielen Studien als Vergleichsarm. Nur bei den ENKTCL gilt eine L-Asparaginase-haltige Kombinationschemotherapie wie das &bdquo;SMILE“-Regime (Methotrexat, Leucovorin, Ifosfamid, Mesna, Dexamethason, Etoposid, L-Asparaginase, G-CSF) als allgemein gültiger Therapiestandard. Für die Erweiterung von CHOP-artigen Regimen mit zusätzlichem Etoposid (CHOEP) spricht eine gepoolte Analyse von Patienten mit PTCL, die im Rahmen von verschiedenen Protokollen der deutschen Studiengruppe für aggressive NHL (DSHNHL) behandelt wurden: Dabei zeigten sich bei jüngeren Patienten unter 60 Jahren und normaler LDH Vorteile beim progressionsfreien Überleben (PFS). Dies konnte auch durch schwedische Registerdaten für Patienten derselben Alterskategorie bestätigt werden. Eine Hochdosischemotherapie mit autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT) als konsolidierender Teil der Erstlinienbehandlung (&bdquo;upfront“) ist bei fitten Patienten mit chemotherapiesensibler Erkrankung eine anerkannte Therapieoption. Derzeit leitet sich die Evidenz dazu aus kleineren unkontrollierten, prospektiven Studien und retrospektiven Registerdaten ab. Die ersten Resultate einer grossen randomisierten Phase-III-Studie mit mehr als 250 Patienten (ACT Trial) werden für 2016 erwartet. Derzeit laufen weltweit mehrere Phase-III-Studien, in denen neue Substanzen oder Kombinationen für die Erstlinientherapie geprüft werden, wobei jeweils CHOP als Vergleichsarm dient: Im Chemo-T Trial wird die Kombination von Gemcitabin und Platin geprüft, ROCHOP-OTO-2 testet die Zugabe von Romidepsin zu CHOP, in ACT-1 wird bei jüngeren Patienten die Zugabe von Alemtuzumab zu CHOP geprüft (gefolgt von einer Hochdosischemotherapie mit ASCT), in ACT-2 wird bei älteren Patienten dieselbe Kombination ohne nachfolgende ASCT geprüft. In ECHELON-2 wird Brentuximab Vedotin in Kombination mit CHP erprobt. Derzeit ist bei den meisten dieser Studien die Patientenrekrutierung noch im Gange und die Resultate werden in den nächsten Jahren erwartet. <h2>Entwicklungen in der rezidivierten und chemotherapierefraktären Situation</h2> Für Patienten mit rezidivierenden oder refraktären (rez./ref.) PTCL, welche in zweiter Linie mit Chemotherapie allein behandelt werden, ist die Prognose mit einem Zweit-PFS von im Median 3,7 Monaten und einem medianen Gesamtüberleben von 6,5 Monaten sehr schlecht. Folgerichtig sollten diese Patienten in Studien eingeschlossen, möglichst früh neuartige Substanzen eingesetzt und/oder eine hämatopoetische Stammzelltransplantation evaluiert werden. In den vergangenen Jahren wurden weltweit zunehmend mehr Patienten mit rez./ref. PTCL in klinische Studien eingeschlossen: In mehreren grösseren, internationalen, multizentrischen Phase-II-Studien konnte dadurch die klinische Wirksamkeit sowohl für den Antimetaboliten Pralatrexat, die HDAC-Inhibitoren Belinostat und Romidepsin als auch für das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Brentuximab Vedotin als Monotherapien bei teils mehrfach vortherapierten Patienten mit T-Zell-Lymphomen belegt werden (Details siehe Tab. 1): Für Pralatrexat, Belinostat und Romidepsin zeigen sich dabei jeweils sehr ähnliche Muster mit Ansprechraten von 25–30 % sowie bemerkenswert lang anhaltendem Ansprechen im Bereich von mehrheitlich über einem Jahr (10–16 Monaten). Eine konventionelle Art der Therapieweiterentwicklungen bestand bisher oftmals in der Kombination der Standardtherapie mit einer neuen Substanz (z.B. &bdquo;CHOP + Novel“). Im Rahmen von aktuellen Entwicklungsstrategien bei PTCL werden zwei neuartige Substanzen allein kombiniert (&bdquo;Novel-Novel“). Der Nachweis einer deutlichen synergistischen Wirkung der Kombinationen in präklinischen Modellen und die klinische Aktivität für die Einzelsubstanzen dienen als rationale Grundlage für diesen Ansatz. Sowohl für die Kombination von HDAC-Inhibitoren mit hypomethylierenden Substanzen und Pralatrexat mit Romidepsin als auch Aurora-A-Kinaseinhibitoren mit HDAC-Inhibitoren wurden in In-vitro- und In-vivo-Modellen für PTCL grosse synergistische Effekte nachgewiesen. Bisher konnten im Rahmen kleinerer klinischer Phase-I/II-Studien für diese neuartigen Kombinationen (z.B. Pralatrexat & Romidepsin; Romidepsin & 5-Azacytidin) vielversprechende Ansprechraten bei relativ geringer Toxizität demonstriert werden. Diese Kombinationen scheinen im Vergleich zu B-Zell-NHL speziell bei Patienten mit T-Zell-Lymphomen potent zu sein, teilweise sogar dann, wenn die Patienten mit denselben Substanzen im Rahmen einer Monotherapie schon vorbehandelt waren. Dieser vielversprechende Kombinationsansatz wird daher auch in Zukunft im Rahmen von Kohorten-Expansionen und grösseren Studien weiterverfolgt. <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2015_Leading Opinions_Onko_1505_Weblinks_Seite10.jpg" alt="" width="901" height="259" /> <h2>Autologe und allogene hämatopoetische Stammzelltransplantationen</h2> Wie schon oben erwähnt liegen noch keine vollständigen Daten von grösseren prospektiv randomisierten Studien zum Stellenwert von autologen und allogenen HSCT, weder im Rahmen der Erstlinientherapie noch in der rez./ref. Situation, vor. Gemäss kleineren unkontrollierten Studien und retrospektiven Registerdaten können diese auch noch sinnvolle Therapieoptionen mit kurativem Potenzial in der rez./ref. Situation sein. Die individuelle Entscheidung wird von einer Reihe von Faktoren (aktuelles Therapieansprechen, Spenderverfügbarkeit, Komorbiditäten, &bdquo;Fitness“ und Alter …) beeinflusst. Am vergangenen ASCO Annual Meeting 2015 wurden erste Daten einer Interimsanalyse von einer gemeinsamen deutsch-französischen Studie der LYSA- und DSHNHL-Studiengruppen, in der prospektiv vor Beginn der Erstlinientherapie (4x CHOEP, 1x DHAP) zwischen autologer und allogener HSCT randomisiert wurde, präsentiert. Dabei zeigten sich im Arm der allogenen HSCT numerisch weniger Todesfälle durch eine Lymphomprogression, aber auch mehr therapiebedingte Todesfälle. Daher besteht eine der zukünftigen Herausforderungen darin, die allogenen HSCT sicherer werden zu lassen. Eine noch grössere Herausforderung sind aber jene Patienten, die nicht auf die Erstlinientherapie ansprechen und dann die Transplantationsphase gar nicht erreichen. Quelle: Korrespondierender Autor Abteilung für Onkologie/Hämatologie Kantonsspital St. Gallen Rorschacher Strasse 95 9007 St. Gallen E-Mail: martin.fehr@kssg.ch Quelle: European Cancer Congress 2015, Symposium „Evolving concepts in T-cell lymphomas“, 25.–29. September 2015, Wien <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Coiffier B et al: Results from a pivotal, open-label phase II study of romidepsin in relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma after prior systemic therapy. J Clin Oncol 2012; 30(6): 631-6 2 Corradini P et al: Intensified chemo-immunotherapy with or without stem cell transplantation in newly diagnosed patients with peripheral T-cell lymphoma. Leukemia 2014; 28(9): 1885-91 3 D’Amore F et al: Peripheral T-cell lymphomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2015; 26(suppl 5): v108-v115 4 D’Amore F et al: Up-front autologous stem-cell transplantation in peripheral T-cell lymphoma: NLG-T-01. J Clin Oncol 2012; 30(25): 3093-9 5 Ellin F et al: Real-world data on prognostic factors and treatment in peripheral T-cell lymphomas: a study from the Swedish Lymphoma Registry. Blood 2014; 124(10): 1570-7 6 Horwitz SM et al: Objective responses in relapsed T-cell lymphomas with single-agent brentuximab vedotin. Blood 2014; 123(20): 3095-100 7 Jain S et al: Preclinical pharmacologic evaluation of pralatrexate and romidepsin confirms potent synergy of the combination in a murine model of human T-cell lymphoma. Clin Cancer Res 2015; 21(9): 2096-106 8 Mak V et al: Survival of patients with peripheral T-cell lymphoma after first relapse or progression: spectrum of disease and rare long-term survivors. J Clin Oncol 2013; 31(16): 1970-6 9 Marchi E et al: The combination of hypomethylating agents and histone deacetylase inhibitors produce marked synergy in preclinical models of T-cell lymphoma. Br J Haematol 2015; doi: 10.1111/bjh.13566. [Epub ahead of print] 10 O’Connor OA et al: Pralatrexate in patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma: results from the pivotal PROPEL study. J Clin Oncol 2011; 29(9): 1182-9 11 O’Connor OA et al: Belinostat in patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma: results of the pivotal phase II BELIEF (CLN-19) study. J Clin Oncol 2015; 33(23): 2492-9 12 Reimer D et al: Autologous stem-cell transplantation as first-line therapy in peripheral T-cell lymphomas: results of a prospective multicenter study. J Clin Oncol 2009; 27(1):106-13 13 Schmitz N et al: Treatment and prognosis of mature T-cell and NK-cell lymphoma: an analysis of patients with T-cell lymphoma treated in studies of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood 2010; 116(18): 3418-25 14 Swerdlow SH et al: WHO Classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissue. 2008 15 Yamaguchi M et al: Phase II study of SMILE chemotherapy for newly diagnosed stage IV, relapsed, or refractory extranodal natural killer (NK)/T-cell lymphoma, nasal type: the NK-Cell Tumor Study Group study. J Clin Oncol 2011; 29(33): 4410-6 16 Zullo KM et al: Aurora A kinase inhibition selectively synergizes with histone deacetylase inhibitor through cytokinesis failure in T-cell lymphoma. Clin Cancer Res 2015; 21(18): 4097-109 </div>

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